- PMID: 34538422
- PMCID: PMC8571044
- DOI: 10.1016 / j.biopsych.2021.07.018
Hintergrund: Das Chromosom 15q11-q13-Duplikationssyndrom (Dup15q) ist eine neurogenetische Störung, die durch Duplikationen der mütterlichen Kopie dieser Region verursacht wird. Zusätzlich zu Hypotonie, motorischen Defiziten und Sprachstörungen erfüllen Patienten mit Dup15q häufig die Kriterien für eine Autismus-Spektrum-Störung und haben eine hohe Prävalenz von Krampfanfällen. Aus Mausmodellen ist bekannt, dass synaptische Beeinträchtigungen eine starke Komponente der Dup15q-Pathophysiologie sind; zelluläre Phänotypen, die sich auf Anfälle beziehen, sind jedoch weniger klar. Die Entwicklung von Patienten stammenden induzierten pluripotenten Stammzellen bietet eine einzigartige Gelegenheit, menschliche Neuronen mit genau den genetischen Störungen zu untersuchen, die Dup15q verursachen.
Methods: Hier untersuchten wir elektrophysiologische Phänotypen in induzierten pluripotenten Stammzell-abgeleiteten Neuronen von 4 Patienten mit Dup15q im Vergleich zu 6 nicht betroffenen Kontrollpersonen, 1 Patient mit einer 15q11-q13 väterlichen Duplikation und 3 Patienten mit Angelman-Syndrom.
Results: Wir identifizierten mehrere Eigenschaften von Dup15q-Neuronen, die zu neuronaler Übererregbarkeit und Anfallsanfälligkeit beitragen könnten. Verglichen mit Kontrollneuronen hatten Dup15q-Neuronen eine erhöhte Frequenz und Amplitude von exzitatorischen synaptischen Ereignissen, eine erhöhte Dichte von dendritischen Vorsprüngen, ein erhöhtes Auslösen von Aktionspotentialen und eine verringerte inhibitorische synaptische Übertragung. Dup15q-Neuronen zeigten auch Beeinträchtigungen der aktivitätsabhängigen synaptischen Plastizität und der homöostatischen synaptischen Skalierung. Schließlich zeigten Dup15q-Neuronen im Vergleich zu Kontrollneuronen eine erhöhte Häufigkeit des spontanen Auslösens von Aktionspotentialen, teilweise aufgrund einer Störung der KCNQ2-Kaliumkanäle.
Conclusions: Zusammen weisen diese Daten auf mehrere elektrophysiologische Mechanismen der Übererregbarkeit hin, die neue Ziele für die Behandlung von Anfällen und anderen mit Dup15q assoziierten Phänotypen bieten könnten.
Stichwort: Autismus; Autismus-Spektrum-Störung; Chromosom 15; Dup15q-Syndrom; Elektrophysiologie; Übererregbarkeit; Neuroentwicklung; iPSC.
