Verständnis des dup15q-Syndroms

 

Das Chromosom 15q11.2-13.1-Duplikationssyndrom (dup15q-Syndrom) ist ein klinisch identifizierbares Syndrom, das aus der Duplikation (oder Multiplikation) eines Teils von Chromosom 15 resultiert.

Jedes Chromosom hat einzigartige Regionen oder Banden, die Gene enthalten, und jede Bande ist numerisch gekennzeichnet. Das als dup15q-Syndrom bekannte zusätzliche genetische Material enthält die Banden auf Chromosom 15 am q-Arm mit der Bezeichnung 11.2-13.1.

Es kann sich über diese Banden hinaus erstrecken, muss aber die Region 11.2 – 13.1 enthalten, um als dup15q-Syndrom identifiziert zu werden. Diese Duplikationen treten am häufigsten in einer von zwei Formen auf. Dazu gehören ein extra isodizentrisches Chromosom 15, abgekürzt idic(15), oder eine interstitielle Duplikation 15, abgekürzt int dup(15).

Es gibt viele andere genetisch abgeleitete Namen, die üblicherweise bei der Diagnose des Dup15q-Syndroms verwendet werden, einschließlich: 15q11.2-q13.1-Duplikationssyndrom, invertierte Duplikation 15 (inv dup15), partielle Trisomie 15, isodizentrisches Chromosom 15-Syndrom [Idic (15)], überzähliges Markerchromosom 15 (SMC15), partielle Tetrasomie 15q usw. All dies Namen beschreiben die Genetik des „Dup15q-Syndroms“.

Das Dup15q-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine zusätzliche Kopie eines Teils von Chromosom 15 in der Region 11.2 – 13.1 in Kombination mit einer Reihe von Symptomen, die Hypotonie und motorische Verzögerungen, geistige Behinderung, Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und Epilepsie umfassen können infantile Krämpfe. Selten kann mütterliches dup15q auch mit einer Psychose oder einem plötzlichen unerklärlichen Tod in Verbindung gebracht werden.

Es ist wichtig anzuerkennen, dass die Entwicklungsstörungen von Personen mit Chromosom 15q11.2-13.1-Duplikationssyndrom sehr unterschiedlich sind. Zwei Personen mit demselben dup15q-Chromosomenmuster können sich hinsichtlich ihrer Fähigkeiten sehr unterscheiden. Übersichten der wissenschaftlichen Literatur zeigen keine offensichtliche Korrelation zwischen der Größe des Duplikationsbereichs und der Schwere der Symptome. Die folgenden Merkmale treten jedoch bis zu einem gewissen Grad bei den meisten Personen mit Dup15q-Syndrom auf.

Klinische Merkmale

NIH 15q-Duplikationssyndrom-Genbewertung

Die Duplikation von 15q11.2-q13.1 (dup15q-Syndrom) ist eine der häufigsten Kopienzahlvariationen im Zusammenhang mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und geistiger Behinderung (ID).

PHYSIKALISCHE EIGENSCHAFTEN

Im Gegensatz zu vielen anderen chromosomalen Syndromen gibt es nur wenige charakteristische körperliche Befunde im Zusammenhang mit dem Chromosom 15q11.2-13.1-Duplikationssyndrom. Die körperlichen Befunde sind ziemlich unspezifisch und können Folgendes beinhalten:

GESICHTSZÜGE

Viele Personen mit dup15q-Syndrom haben ähnliche Gesichtszüge. Diese Merkmale sind typischerweise subtil und können im Säuglingsalter übersehen werden. Zu diesen Merkmalen können gehören:

• eine flache Nasenbrücke mit einer nach oben gebogenen Nasenspitze, die ihnen eine „Knopfnase“ verleiht
• „Epikanthische“ Falten, wenn die Hautfalte des oberen Augenlids den inneren Augenwinkel bedeckt
• nach unten geneigte Lidspalten, wenn die Öffnung zwischen den beiden Augenlidern nach unten geneigt ist
• langes Philtrum: Vertikale Furche zwischen Nasenwurzel und Oberlippenrand ist länger als üblich
• volle Ober- und Unterlippe (tHick Zinnober)
• Gaumen (Dach des Mundes) kann ungewöhnlich hoch sein
• Die Ohren können tief angesetzt und/oder nach hinten rotiert sein 
• merkliche Entfaltung der Ohrenkante       
• Unterkiefer kann kleiner als normal sein (Mikrognathie)
• Hinterkopf kann flach sein [Battaglia et al 1997, Borgatti et al 2001, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013

 

OHREN/HÖREN

Ohrinfektionen, die eine Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr verursachen, werden häufig berichtet. Hörverlust aufgrund multipler Ohrinfektionen ist oft vorübergehend. Wenn Ohrinfektionen jedoch in der frühen Kindheit unbehandelt bleiben, kann der Hörverlust die Sprachentwicklung beeinträchtigen und die mit dem dup15q-Syndrom verbundenen Sprachprobleme verschlimmern.

AUGEN/SICHT

Etwa 30 Prozent der Personen mit dup15q-Syndrom werden mit Augen geboren, die nicht in die gleiche Richtung schauen (Strabismus). Strabismus kann nach der Richtung des gedrehten oder falsch ausgerichteten Auges kategorisiert werden: Einwärtsdrehen (Esotropie), Auswärtsdrehen (Exotropie), Aufwärtsdrehen (Hypertropie) und Abwärtsdrehen (Hypotropie).

In klinischen Einstellungen haben Eltern die Diagnose von gemeldet Kortikale Sehbehinderung (CVI). Kortikale Sehbehinderung (CVI) ist eine verminderte visuelle Reaktion aufgrund eines neurologischen Problems, das den visuellen Teil des Gehirns betrifft. Ein Kind mit CVI hat eine normale Augenuntersuchung, die das abnormale Sehverhalten nicht erklären kann.

WACHSTUMSKONZEPT

Das Wachstum ist bei etwa 20–30 % der Personen mit dup15q-Syndrom beeinträchtigt, was zu einer kleinen Statur führt. Obwohl die Pubertät bei den meisten Menschen normal zu sein scheint, wurden bei einigen Mädchen Pubertätsstörungen wie eine zentrale vorzeitige Pubertät beobachtet. (Battaglia et al. [2008])

ANDERE PHYSIKALISCHE ÄNDERUNGEN

Ohrinfektionen, die eine Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr verursachen, werden häufig berichtet. Hörverlust aufgrund multipler Ohrinfektionen ist oft vorübergehend. Wenn Ohrinfektionen jedoch in der frühen Kindheit unbehandelt bleiben, kann der Hörverlust die Sprachentwicklung beeinträchtigen und die mit dem dup15q-Syndrom verbundenen Sprachprobleme verschlimmern.

In seltenen Fällen können Babys mit dup15q mit einer Lippen- und/oder Gaumenspalte oder Unterschieden in der Art und Weise, wie ihr Herz, ihre Nieren oder andere Körperorgane geformt sind, geboren werden. Aus diesem Grund ist es wichtig, neu diagnostizierte Kinder mit dup15q sorgfältig auf die Möglichkeit solcher struktureller Unterschiede zu untersuchen. Hypogonadismus (einschließlich Hodenhochstand) wird bei etwa 20 % der betroffenen Personen berichtet. Eine vollständige urogenitale Untersuchung wird für Kinder empfohlen, bei denen dup15q diagnostiziert wurde. Erkundigen Sie sich bei Ihrem Genetikspezialisten nach spezifischen Empfehlungen. (Battaglia et al. [2008])

 

ENTWICKLUNG

HYPOTONIE

Babys mit dup15q haben normalerweise Hypotonie (schlechter Muskeltonus). Sie können „schlaff“ erscheinen und haben Schwierigkeiten beim Saugen und Füttern. Motorische Meilensteine ​​wie Umdrehen, Aufsetzen und Gehen werden deutlich verzögert. Hypotonie trägt auch zu grobmotorischen Verzögerungen und/oder gastrointestinalen Problemen wie Verstopfung bei. Ältere Kinder und Erwachsene mit Hypotonie ermüden oft leicht. Hypotonie beim dup15q-Syndrom nimmt im Allgemeinen mit dem Alter ab und entwickelt sich manchmal zu Hypertonie (angespannter Muskeltonus), insbesondere in den Unterschenkeln. In klinischen Umgebungen haben Eltern über Skoliose und Hüftprobleme berichtet. 

GROBMOTORIK

Aufgrund der Hypotonie bei kleinen Kindern mit dup15q-Syndrom sind grobmotorische Verzögerungen sehr häufig. Die meisten betroffenen Kinder entwickeln nach dem 2. oder 3. Lebensjahr die Fähigkeit, selbstständig zu gehen. (jünger bei Kindern mit einer interstitiellen Duplikation) Personen haben typischerweise ein breit angelegtes oder unkoordiniertes (ataktisches) Gehmuster mit langsamem Tempo und schlechter Haltungskontrolle. (Jeste et al. [2020])

GUTER MOTOR

Der Elternbericht deutet darauf hin, dass feinmotorische Verzögerungen bei Kindern mit dup15q-Syndrom weit verbreitet sind. In der wissenschaftlichen Literatur wurde über eine nicht funktionale Verwendung von Objekten mit einer unausgereiften Art der Erkundung berichtet. Verzögerungen und anhaltende Beeinträchtigungen sowohl der Fein- als auch der Grobmotorik beeinträchtigen die adaptiven Lebenskompetenzen und unterscheiden Kinder mit dup15q-Syndrom von Kindern mit einer nicht-syndromalen Autismus-Spektrum-Störung.

ENTWICKLUNGSVERZÖGERUNG

In der frühen Kindheit zeigen die meisten Personen mit dup15q-Syndrom ein gewisses Maß an Entwicklungsverzögerung/Lernbehinderungen, die von leicht bis schwer reichend sind; es liegt jedoch normalerweise im mittelschweren bis schweren Bereich. Eine geistige Behinderung kann nach dem 5. Lebensjahr diagnostiziert werden. Diese kognitiven Behinderungen sind oft mit Verhaltensproblemen verbunden, wenn Kinder älter werden.

GESPROCHENE SPRACHE

Die meisten Kinder mit dup15q sind von Sprech-/Sprachverzögerungen betroffen, wobei einige Personen nie eine funktionelle Sprache entwickeln. Die Ausdruckssprache kann fehlen oder sehr schwach bleiben und ist oft echolalic mit sofortiger und verzögerter Echolalie und Pronomenumkehrung. Während die Mehrheit der Kinder mit dup15q Sprachverzögerungen erfährt, ist eine kleine Untergruppe von Kindern sehr sprachgewandt.

In ihrer Studie über dup15q fand Dr. Carolyn Schanen heraus, dass 26 von 47 Kindern zum Zeitpunkt ihrer Teilnahme an der Forschungsstudie etwas Sprache hatten, wobei das erste Wort im Durchschnitt nach 28.7 Monaten (Bereich 7-84 Monate) und Phrasensprache erreicht wurde beginnend mit durchschnittlich 44.1 Mio. (Bereich 9-114 Monate).

 

VERHALTEN

Viele Kinder mit dup15q haben Schwierigkeiten mit Verhalten und sozialer Kommunikation, wobei häufig eine mangelnde Reaktion auf soziale Signale beobachtet wird. Bei älteren Menschen gibt es einige Hinweise darauf, das soziale Bewusstsein mit zunehmendem Alter zu verbessern. Betroffene Personen können auch Hyperaktivität, Angst und Frustration erfahren, was zu Wutanfällen führt. Bei einigen Betroffenen treten Stimmungsstörungen und Psychosen auf.

AUTISMUS-SPEKTRUM-STÖRUNGEN

Obwohl nicht alle Kinder mit Duplikationen Autismus entwickeln, wird die Mehrheit wahrscheinlich die klinischen Kriterien für eine Autismus-Spektrum-Störung (ASD) erfüllen. Klinische Studien berichten, dass 77 – 100 % der dup15q-Patienten von Autismus betroffen sind. Manifestationen der Autismus-Spektrum-Störung, insbesondere Schwierigkeiten bei der sozialen Interaktion, können von der frühen bis zur späten Kindheit zunehmen. Im Vergleich zu Kindern mit nicht-syndromaler ASD zeigen Kinder mit dup15q-ASD ein charakteristisches Verhaltensprofil mit relativer Stärke in Bezug auf soziales Interesse, einschließlich eines erhaltenen reaktionsfähigen sozialen Lächelns und gerichteter Gesichtsausdrücke auf andere – Merkmale, die Verhaltensinterventionen beeinflussen können.

Zwei Studien mit insgesamt 226 Patienten mit Autismus fanden dup15q bei etwa 3-5 % der Patienten. Chromosom 15q11-13 Duplikationen sind die am häufigsten identifizierte chromosomale Ursache bei Personen mit Autismus.

SENSORISCHE VERARBEITUNGSSTÖRUNGEN

Elternberichte legen nahe, dass sensorische Verarbeitungsstörungen beim dup15q-Syndrom weit verbreitet sind. Diese sensorischen Verarbeitungsstörungen stören die Fähigkeit des betroffenen Kindes, ein optimales Erregungsspektrum zu erreichen und aufrechtzuerhalten und sich an die Herausforderungen des täglichen Lebens anzupassen. Diese Störungen manifestieren sich häufig in einer Über- oder Unterreaktion auf sensorische Eingaben oder Schwankungen in Reaktion auf sensorische Eingaben.

ACHTUNG DEFIZIT STÖRUNGEN

Bei einer Reihe von Kindern mit Dup15q-Syndrom wurde über Aufmerksamkeitsdefizitstörung / Hyperaktivität berichtet.

ANGSTSTÖRUNGEN

Elternberichte über Angstzustände, aggressives oder selbstverletzendes Verhalten bei Personen mit dup15q-Syndrom wurden in der Online-Community der Dup15q Alliance vermerkt. Mehr Forschung auf diesem Gebiet ist erforderlich.

 

 

MEDICAL

SCHLAFPROBLEME

Personen mit dup15q-Syndrom zeigen einen abnormalen Schlaf mit reduziertem oder fehlendem Slow-Wave-Schlaf (SWS), der oft als Tiefschlaf bezeichnet wird und mit dem Gedächtnis verbunden ist. Personen zeigen auch weniger Schlafspindeln oder kurze Ausbrüche von Gehirnaktivität, die während des Nicht-REM-Schlafs auftreten und an der Gedächtnisverarbeitung beteiligt sein können. Abnormaler Schlaf kann die kognitive Entwicklung beeinträchtigen, Anfälle verschlimmern und Angstzustände verschlimmern. (Saravanapandian et al. [2021])

GASTROINTESTINAL FRAGEN

Gastrointestinale Probleme während der gesamten Entwicklung werden beim dup15q-Syndrom berichtet. GI-Symptome waren bei 76.7 % der Personen mit idic15-Duplikation und bei 87.5 % mit einer interstitiellen Duplikation vorhanden. Zu den gemeldeten GI-Symptomen gehören Ernährungsprobleme, gastroösophagealer Reflux, Verstopfung, Enkopresis (Stuhlverweigerung), „schaumiger“ Stuhl usw. Verhaltensweisen wie Reizbarkeit und Aggressivität verbesserten sich mit der Behandlung von GI-Symptomen bei mehreren Patienten.

Beschlagnahmungsstörungen

Krampfanfälle sind ein wichtiges medizinisches Merkmal des dup15q-Syndroms. Mehr als die Hälfte aller Menschen mit dup15q wird mindestens einen Anfall haben. Die Anfälle beginnen am häufigsten im Alter zwischen sechs Monaten und neun Jahren und beinhalten in der Regel mehrere Anfallstypen, einschließlich infantiler Spasmen und myoklonischer, tonisch-klonischer, fehlender und/oder fokaler Anfälle. Anfälle können in dieser Population bis in die Pubertät und ins junge Erwachsenenalter hinein auftreten. Betroffene Personen können mit einem Anfallstyp beginnen, wobei andere Typen mit zunehmendem Alter auftreten. Es wurde festgestellt, dass Kinder mit Epilepsie eine geringere kognitive und adaptive Funktion haben als Kinder ohne Epilepsie.

Infantile Spasmen (IS): Das Dup15q-Syndrom ist eine der häufigsten bekannten Ursachen für infantile Krämpfe. Infantile Krämpfe sind sich wiederholende, aber oft subtile Bewegungen – wie Zucken des Mittelteils, Senken des Kopfes, Heben der Arme oder Blinzeln mit großen Augen. Infantile Krämpfe können als Koliken, Reflux oder Schreckreflex fehldiagnostiziert werden. Bis zu 40 % der Personen mit Krampfanfällen zeigen anfänglich infantile Spasmen; von dieser Gruppe entwickeln etwa 90 % später andere Anfallsarten.

Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS): Infantile Krämpfe bei Personen mit dup15q-Syndrom entwickeln sich oft zu Lennox-Gastaut-Syndrom und andere komplexe Anfallsmuster, die möglicherweise schwer zu kontrollieren sind. LGS ist durch wiederkehrende Anfälle (Epilepsie) gekennzeichnet, die früh im Leben beginnen. Betroffene Personen haben mehrere Arten von Anfällen, ein bestimmtes Muster der Gehirnaktivität (als langsame Spike-and-Wave bezeichnet), das durch einen als Elektroenzephalogramm (EEG) bezeichneten Test gemessen wird.

Entwicklungsbedingte epileptische Enzephalopathie (DEE): SEinige Personen mit dup15q-Syndrom können auch als Entwicklungsstörungen angesehen werden Epileptische Enzephalopathie. Entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathie (DEE) bezieht sich auf eine Gruppe schwerer Epilepsien, die sowohl durch Anfälle gekennzeichnet sind, die oft medikamentenresistent sind, als auch als Enzephalopathie, ein Begriff, der verwendet wird, um eine signifikante Entwicklungsverzögerung oder sogar einen Verlust von Entwicklungsfähigkeiten zu beschreiben.

Das Ansprechen auf die Behandlung ist unterschiedlich. Einige Anfälle lassen sich mit dem ersten Medikament leicht kontrollieren, andere Anfälle werden für eine Weile kontrolliert und werden dann komplexer, und einige Betroffene leiden unter hartnäckigen Anfällen, die noch nie mit Medikamenten kontrolliert wurden. Hartnäckige Epilepsie bei Personen mit dup15q kann zu behindernden Nebenwirkungen führen, einschließlich Stürzen oder Entwicklungsrückgang. Dies tritt bei mehr als der Hälfte der Personen mit häufigen, unkontrollierten Anfällen oder nicht konvulsivem Status epilepticus auf.

ERHÖHTES RISIKO FÜR PLÖTZLICHEN TOD

Bei Kindern und jungen Erwachsenen ab 7 Jahren mit Chromosom 15q11.2-13.1-Duplikationssyndrom besteht ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen, unerwarteten und derzeit ungeklärten Tod. Das Risiko ist gering, wird auf 0.5-1 % pro Person und Jahr geschätzt, ist aber eine signifikante Minderheit. Diese Todesfälle ereignen sich fast immer im Schlaf und die meisten (wenn auch nicht alle) traten bei Teenagern und jungen Erwachsenen mit Epilepsie auf. Nicht gehfähiger Status und schlechte Anfallskontrolle scheinen Risikofaktoren für SUDEP bei Personen mit mütterlichem dup15q zu sein.

Ärzte sollten auf potenziell relevante Symptome achten und ihre Patienten nach bestem klinischen Ermessen weiterbetreuen. 

ANDERE MEDIZINISCHE PROBLEME

Andere berichtete medizinische Probleme umfassen eine hohe Schmerzschwelle, wiederkehrende Atemwegsinfektionen in der Kindheit, Mittelohrergüsse, die Schläuche erfordern, Ekzeme, verfrühte Pubertät, andere Menstruationsunregelmäßigkeiten, übermäßiges Essen und Gewichtszunahme. Skoliose wird auch im Jugendalter berichtet.