Beschlagnahmungsrichtlinien

Dup15q-Syndrom: Epilepsie und Behandlung für Mediziner

Das Duplikationssyndrom von Chromosom 15q11.2-13.1 (dup15q) ist ein klinisch identifizierbares Syndrom, das aus Duplikationen von Chromosom 15q11.2-13.1 resultiert. Diese Duplikationen treten am häufigsten in einer von zwei Formen auf, entweder als zusätzliches isodizentrisches 15-Chromosom, abgekürzt idic (15), oder als interstitielle Duplikation 15, abgekürzt int dup (15). Diejenigen mit idic (15) haben 2 zusätzliche Kopien der duplizierten Region und diejenigen mit int dup (15) haben eine zusätzliche Kopie. Die Schwere der Merkmale des dup15q-Syndroms ist sehr unterschiedlich. Häufige Merkmale sind jedoch häufig Entwicklungsverzögerungen, Anfälle [in idic (15)], Hypotonie, geistige Behinderung, fehlende oder schlechte Sprache und autistisches Verhalten. Menschen mit int dup (15) haben normalerweise mildere Befunde als Menschen mit idic (15), da sie eine Kopie weniger haben.

Ungefähr 400 Familien wurden über die Dup15q Alliance kontaktiert und gebeten, online eine Fragebogenumfrage zum Vorhandensein und zur Darstellung von Epilepsie bei ihrem Familienmitglied mit einer Chromosom 15q-Duplikation auszufüllen. Es gab Antworten von 95 Familienmitgliedern von Personen mit Chromosom 15q-Duplikationen, was einer Rücklaufquote von ~ 25% der gesamten Dup15q-Allianz im Jahr 2009 entspricht. Es gab 12 Personen (5 Männer, 7 Frauen) mit int dup (15) und die übrigen 83 hatte eine Variation eines marker-idischen (15) Chromosoms.

Prävalenz

Bei Patienten mit int dup (15) hatten nur 3 (25%) von 12 Anfällen, wobei einer der drei nur einen einzigen Anfall meldete. Diese Anfallsrate ähnelt der in der autistischen Spektrumpopulation im Allgemeinen berichteten. Für diejenigen mit idic (15) hatten 52 (63%) von 83 Anfälle, 81% von denen mit Anfällen mit mehreren Anfallstypen. Der häufigste Anfallstyp war generalisiert tonisch-klonisch (60% derjenigen mit Anfällen), wobei hohe Raten anderer Anfallstypen typischerweise beim Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) auftraten, einschließlich atonisch (40%), myoklonisch (40%), fokal Beginn (40%), Tonic (38%) und Abwesenheit (31%). Diejenigen mit idic (15) hatten auch schwerere Epilepsie-Phänotypen mit mittleren EChess-Werten (Early Childhood Epilepsy Severity Scale), die mehr als doppelt so hoch waren wie die mit int dup (15).

Aktive Anfälle (Nichtkrämpfe), wie sie von Personen mit Anfällen im vergangenen Jahr definiert wurden, nahmen in fast jeder Altersgruppe von <3 Jahren (14%) auf 18 Jahre (68%) zu. Aktive Anfälle waren in diesen 15-17 Jahren (67%) und 18+ Jahren (68%) am häufigsten, aber in diesen 15+ Jahren gab es relativ wenige Befragte, so dass diese Ergebnisse möglicherweise durch eine Verzerrung der Reaktion beeinflusst werden.  

Infantile Krämpfe

Bemerkenswerterweise berichteten 42% derjenigen, die Anfälle in idic hatten (15), über eine Vorgeschichte von kindlichen Krämpfen. Infantile Krämpfe waren der erste Anfallstyp für alle 22 Personen, bei denen 20 (91%) nachfolgende Anfallstypen entwickelten. Der Epilepsie-Phänotyp bei idic (15) beginnt häufig als kindliche Krämpfe und entwickelt sich zu einem Bild vom LGS-Typ mit mehreren generalisierten Anfallstypen, einschließlich tonischer (58%), atonischer (46%), myoklonischer (42%) und atypischer Abwesenheit (42) %). Krämpfe lösten sich typischerweise vor dem 3. Lebensjahr auf, da das durchschnittliche Erkrankungsalter 6-7 Monate mit einer durchschnittlichen Dauer von fast 1 Jahr betrug.

Bei den 22 Kindern mit kindlichen Krämpfen waren die am häufigsten verwendeten ersten und zweiten Medikamente das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) / Prednison (5, erste; 7, zweite) und Vigabatrin (VGB; 5, erste; 2, zweite) Andere Medikamente, die von mehr als einem Befragten verwendet werden, sind Valproinsäure (VPA, 2) und Topiramat (TPM, 2). ACTH / Prednison war bei der Kontrolle von Anfällen (75% gegenüber 29% mit einer Anfallsreduktion von> 90% für diejenigen, die jedes Medikament ausprobierten) mit ähnlichen Anfalls-Exazerbationsraten signifikant wirksamer als VGB.

Medikamente

Aus Berichten der Eltern geht hervor, dass Epilepsie (Nicht-Krämpfe) bei idic (15) medikamentenresistent ist, da nur eine 24% ige Ansprechrate (definiert als> 90% Anfallsreduktion, die mindestens 1 Jahr anhielt) auf das erste verschriebene Medikament bestand weitere 21% zeigen eine 50-90% ige Verbesserung der Anfälle. Für das zweite verschriebene Medikament (N = 25) gab es eine Rücklaufquote von 36%.

Die am häufigsten verschriebenen Medikamente waren VPA (60%), Levetiracetam (LEV 44%), TPM (40%), Lamotrigin (LTG 37%), Carbamazepin (CBZ 35%), Zonisamid (ZNS, 23%) und Clonazepam (CLZ) 23%). Familienmitglieder glaubten, dass die wirksamsten Medikamente zur Kontrolle von Anfällen die folgenden waren: Rufinamid (RUF; 67%, N = 6), CBZ (44%, N = 18), LTG (37%, N = 19), Oxcarbazepin (OXC) 33%, N = 6) und VPA (32%, N = 31). Insgesamt gab nur 1 (<5%) von 22 Personen, die ein typisches Benzodiazepin ausprobierten, an, dass es das wirksamste Medikament war.  

Der Prozentsatz derjenigen, die zum Zeitpunkt der Studie noch jedes Medikament einnahmen, war im Breitband-AED am höchsten, wie z. B. RUF (100%, N = 6), LTG (53%, N = 19), VPA (45%, N. = 31) und ZNS (42%, N = 12). Unerträgliche Nebenwirkungen wurden am häufigsten bei Patienten berichtet, die LEV (52%, häufigstes Verhalten), ZNS (50%, Sedierung), Clobazam (CLB; 50%, Sedierung), OXC (50%, Sedierung) und TPM (48%) einnahmen Beruhigung).

Nur wenige Befragte hatten Familienmitglieder, die nichtpharmkologische Behandlungen wie die ketogene Diät (N = 1), die Vagusnervstimulation (N = 7), die glutenfreie Diät (N = 1) und die chirurgische Resektion (N = 1) ausprobierten. Es waren nicht genügend Daten verfügbar, um eine angemessene Analyse der Wirksamkeit oder Verträglichkeit dieser Behandlungen zu ermöglichen.

Zusammenfassung

Epilepsie tritt häufig bei Idioten (15) mit einer hohen Prävalenz kindlicher Krämpfe auf und ist in der Regel medikamentenresistent. Obwohl der Epilepsie-Phänotyp in idic (15) am ehesten mit einem LGS-Typ von Epilepsie übereinstimmt und am besten auf AED mit breitem Spektrum anspricht, sprechen die Anfälle auch gut auf CBZ an, was LGS typischerweise verschlimmert, was darauf hindeutet, dass diese Epilepsien möglicherweise multifokaler sind als verallgemeinert. Diese Anfälle reagierten nicht gut auf typische Benzodiazepine mit niedrigeren Ansprechraten und relativ höheren Anfallsexazerbationsraten, obwohl CLB, ein atypisches Benzodiazepen, relativ wirksam war und keine berichteten Anfallsexazerbationen aufwies. Diese Studie legt nahe, dass GABAerge Medikamente wie typische Benzodiazepene und Vigabitran einen relativen Mangel an Wirksamkeit beim Dup15q-Syndrom aufweisen können. Es ist möglich, dass dies auf eine abnormale GABAerge Übertragung zurückzuführen ist, die aus der Verdoppelung eines Clusters von GABA-Beta3-Rezeptorgenen in der 15q11.2-13-Region resultiert. Krampfanfälle bei Patienten mit int dup (15) sind seltener, wahrscheinlich aufgrund einer doppelten Kopie im Gegensatz zu zwei Kopien in idic (2), mit einer Häufigkeit ähnlich der allgemeinen Autismus-Spektrum-Population. Obwohl dies die bislang größte Studie zur Beurteilung der Epilepsie in dieser Population ist, können die Ergebnisse voreingenommen sein, da es sich um eine auf Fragebögen basierende Studie handelt. Größere Studien, idealerweise prospektive Studien, wären erforderlich, um endgültige Bestimmungen zur Behandlung von Anfällen in dieser Population zu treffen.