Updates vom Direktor für wissenschaftliche und klinische Initiativen
Juli 2025
Letzte Woche sponserte die Dup15q Alliance sowohl ein wissenschaftliches Symposium als auch eine Familienkonferenz in Indianapolis! Die Veranstaltung wurde von Wissenschaftlern und Familien gleichermaßen positiv aufgenommen. Bereits gut informierte Personen erfuhren so viel Neues über die Entwicklungen im Bereich des Dup15q-Syndroms. Beim wissenschaftlichen Symposium moderierte ich 33 Vorträge von Dup15q- und Angelman-Syndrom-Forschern. Dies half unseren Wissenschaftlern, voneinander zu lernen und zukünftige Partnerschaften zu fördern. Auf der Familienkonferenz fanden Familien Gemeinschaft mit anderen, die ihre Erfahrungen verstehen, und erhielten praktische Tipps, was sie erwartet, wenn ihre Angehörigen mit Dup15q erwachsen werden. Wir stellten einige der laufenden wissenschaftlichen Forschungen vor und hofften auf therapeutische Durchbrüche in den kommenden Jahren für unsere Angehörigen. Eine Übersicht über die Vorträge des Wissenschaftlichen Symposiums und der Familienkonferenz wird separat veröffentlicht. -Dylan Ritter
LERNEN
Neues Papier zum Dup15q-Syndrom:
Anfang des Monats wurde eine Gemeinschaftsstudie veröffentlicht, die einige der zugrunde liegenden Mechanismen identifizieren sollte, die Unterschiede zwischen Dup15q- und Nicht-Dup15q-Gehirnen erklären könnten. Diese Arbeit wäre ohne die großzügigen Spenden von Familien aus der Dup15q-Community an Autism BrainNet nicht möglich gewesen.
Die Forschungsstudie verglich postmortales Kontroll- und Dup15q-Gehirngewebe sowie Gehirnorganoide (Mini-Gehirne in einer Schale, die aus Patientenstammzellen gezüchtet wurden). In jeder Probe sequenzierten die Forscher RNA, das Molekül, das durch das Lesen der DNA synthetisiert wird und der Zelle mitteilt, welche Proteine sie für eine bestimmte Funktion benötigt (mehr dazu im CURE Abschnitt). Es ist wichtig zu beachten, dass Veränderungen in der RNA NICHT IMMER GLEICH Veränderungen im Protein, die die Biologie beeinflussen. Die Schlussfolgerungen dieser Studie heben wichtige Erkenntnisse hervor, die untersucht werden müssen, aber diese Erkenntnisse liefern möglicherweise keine vollständige Erklärung für das Geschehen in Dup15q-Gehirnzellen.
Kurz gesagt, diese Studie ergab Folgendes:
- Im Vergleich zur Kontrolle wurden bei Dup15q Veränderungen der Genexpression innerhalb und außerhalb der Region 11.2q13.1-15 beobachtet. Sie fanden Veränderungen in der Transkriptionsfaktor-RNA, die theoretisch zu weitreichenden Veränderungen der Zellfunktion führen könnten.
- RNA-Daten legen nahe, dass Probleme bei der Energieproduktion und dem Neuronenwachstum in Dup15q-Neuronen eine Rolle spielen. Die Transplantation von Dup15q-Neuronen in Mäuse zeigte ein verringertes Neuronenwachstum.
- Es gibt ähnliche Veränderungen der Genexpression zwischen Dup15q-Proben (die an ASD litten) und anderen Genen, die an ASD beteiligt sind.
- Die Veränderungen der Genexpression variierten je nach untersuchtem Zelltyp oder Gehirnbereich. Bei einer Untergruppe von Neuronen scheinen die Energieproduktion und das Neuronenwachstum in den Dup15q-Proben beeinträchtigt zu sein.
Zusammenfassung: Diese Arbeit lieferte eine Fülle von Daten, die andere Forscher in ihren eigenen Studien weiterverfolgen können. Erkenntnisse, dass Energieproduktion und Neuronenwachstum mit dem Dup15q-Syndrom in Zusammenhang stehen könnten, stützen die aktuelle Literatur zu Veränderungen der Struktur und Funktion von Dup15q-Neuronen. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die Beiträge einzelner genetischer oder zellulärer Prozesse zur Dup15q-Neuronenfunktion zu bestätigen.
Wir von der Dup15q Alliance raten vom Einsatz von KI-Technologien zur Zusammenfassung wissenschaftlicher Forschungsarbeiten ab. Es gibt zahlreiche Hinweise auf Ungenauigkeiten oder Fälschungen in diesen Zusammenfassungen. Daher sind KI-generierte Zusammenfassungen mit Vorsicht zu genießen. Wir werden innerhalb der Alliance daran arbeiten, laienverständliche Zusammenfassungen neuer Dup15q-Arbeiten zu erstellen, um eine präzise Verbreitung wissenschaftlicher Erkenntnisse zu gewährleisten. Eine ausführliche Zusammenfassung dieser Arbeit finden Sie auf unserer Website.
TREAT
Klinische Studie zur Behandlung von Krampfanfällen
Auf der Konferenz hörten wir einen Vortrag von Vorstandsmitglied und aktueller Lundbeck-Mitarbeiterin Sophia Cacciatore, die eine laufende klinische Phase-3-Studie für das Antiepileptikum Bexicaserin beschrieb. Bexicaserin bindet an Serotoninrezeptoren und reduziert so Anfälle bei entwicklungsbedingten epileptischen Enzephalopathien. Die Ergebnisse der Phase 2 waren positiv und zeigten bei 58 Teilnehmern eine allgemeine Abnahme der zählbaren motorischen Anfallshäufigkeit um 40 %.
Das Design der klinischen Studie basiert auf der Annahme, dass Serotoninrezeptoren eine Möglichkeit zur Behandlung von Anfällen bei entwicklungsbedingten epileptischen Enzephalopathien darstellen könnten, unabhängig von der genetischen Grundlage der Anfälle. Daher nimmt Lundbeck Patienten mit einer Vielzahl seltener neurologischer Entwicklungsstörungen und Epilepsie in die DEEp OCEAN-Studie auf, sofern sie die Einschlusskriterien erfüllen. Weitere Informationen zur Studie, den teilnehmenden Zentren und den Einschlusskriterien finden Sie auf der Website DEp OCEAN-Website!
CURE
Targeting von mRNA mit ASOs
In einer Zelle gibt es drei Hauptangriffspunkte für Therapeutika: DNA, Messenger-RNA (mRNA) und Protein. DNA enthält die Informationen zur Herstellung aller Proteine, die eine Zelle zum Funktionieren benötigt. Man kann sich DNA als das Familienkochbuch der Zelle vorstellen, das über Generationen weitergegeben wurde und alle Rezepte für jedes typische Gericht enthält. Um ein Gericht aus einem sehr alten und wertvollen Kochbuch zuzubereiten, kann man das Rezept auf eine Rezeptkarte schreiben, um das Kochbuch in der Küche nicht zu beschädigen. In einer Zelle ist DNA so wertvoll, dass Zellen die relevanten Informationen in einem Molekül namens mRNA „aufschreiben“, das der DNA sehr ähnlich sieht. Es enthält Buchstabenfolgen, die wie ein Code gelesen werden können, um der Zelle die Anweisungen zur Herstellung eines bestimmten Produkts mitzuteilen! Der Code teilt der Zelle mit, welche Aminosäuren (Zutaten) in der richtigen Reihenfolge kombiniert werden müssen, um ein Endprodukt zu erhalten. Dieses Endprodukt, Protein genannt, ist vergleichbar mit einem Gericht, das nach der Rezeptkarte aus dem Familienkochbuch zubereitet wird.
Therapeutika zielen häufig auf eines dieser drei Moleküle in der Zelle (DNA, mRNA oder Protein) ab. DNA wird mit Technologien wie CRISPR gezielt angesteuert. CRISPR wird bei einigen Krankheiten eingesetzt, aber die aktuellen DNA-Targeting-Technologien weisen zu viele Einschränkungen auf, um bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Dup15q effizient eingesetzt werden zu können. Proteine werden therapeutisch mit kleinen Molekülen angegriffen, einer Behandlungskategorie, die fast alle Medikamente umfasst, die Sie zu Hause einnehmen. Das UBE3A-Protein (wahrscheinlich verantwortlich für viele Dup15q-Symptome) war jedoch mit einem Ansatz mit kleinen Molekülen sehr schwer zu erreichen. Zum Glück für die Forscher ist die mRNA UBE3A kann mithilfe eines ASO reguliert werden. Durch die Entwicklung eines UBE3A-mRNA-spezifischen ASO können Forscher den UBE3A-mRNA-Spiegel in Zellen senken (und damit auch den UBE3A-Proteinspiegel senken). Unsere therapeutischen Partner bei Kicho und Quiver testen derzeit UBE3A-ASOs, um den UBE3A-Proteinspiegel bei Tieren ohne toxische Nebenwirkungen zu senken. Wir hoffen, dass UBE3A-ASOs eines Tages in der Klinik als erste therapeutische Option zur Behandlung der zugrunde liegenden Ursache des Dup15q-Syndroms verfügbar sein werden!
