Laut zwei neuen unveröffentlichten Studien prägen mehrere Gene die Merkmale der mit Autismus verbundenen Erkrankungen dup15q-Syndrom und Angelman-Syndrom. Die Arbeit wurde am Dienstag um vorgestellt Neurowissenschaften 2022 in San Diego, Kalifornien.

Angelman-Syndrom wird durch Deletionen oder Mutationen in der mütterlichen Kopie der chromosomalen Region 15q11-13 verursacht, während das dup15q-Syndrom auf Duplikationen davon zurückzuführen ist. Obwohl sich die Merkmale für die beiden Erkrankungen unterscheiden – dup15q führt beispielsweise häufiger zu Autismus – sind beide Syndrome mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Krampfanfällen und Entwicklungsverzögerungen verbunden.

Forscher haben lange vermutet, dass ein einzelnes Gen in der Region, UBE3A, das Angelman-Syndrom antreibt, und es wurde auch als wichtiges Ziel für das dup15q-Syndrom angesehen. Eine Über- oder Unterexpression der mütterlichen, aber nicht der väterlichen 15q11-13-Region führt zu der einen oder anderen der beiden Bedingungen – was die Forscher auf die Idee hinweist, dass UBE3A, das durch Prägung auf der väterlichen Kopie zum Schweigen gebracht wird, vorhanden ist Fehler.

Menschen mit Angelman-Syndrom, die die Expression von UBE3A und anderen Genen innerhalb der Region 15q11-13 verlieren, haben schwerere Züge als diejenigen, denen nur UBE3A fehlt. Und Tiermodelle, die UBE3A überexprimieren, tun dies nicht vollständig erfassen der Phänotyp des dup15q-Syndroms – was darauf hindeutet, dass auch andere Gene die mit dieser Erkrankung verbundenen Merkmale prägen.

Aber welche Merkmale von der atypischen Expression von UBE3A stammen und welche anderen Gene beteiligt sein könnten, sei unklar, sagt er Marwa Elamin, Postdoktorand in Eric Levine's lab an der University of Connecticut School of Medicine in Farmington, der eines der Poster präsentierte.

Die neue Arbeit bestätigt, dass Veränderungen der UBE3A-Expression zu vielen, aber nicht allen atypischen Merkmalen beitragen, die in Neuronen beobachtet werden, die dup15q- und Angelman-Syndrom-Mutationen tragen.

Die Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung von Behandlungen, sagt Ben Philpot, Professor für Zellbiologie und Physiologie an der University of North Carolina in Chapel Hill, der nicht an den Studien beteiligt war. „Das Targeting einiger der anderen Gene könnte auch therapeutischen Nutzen bringen.“

NEuronen, die aus Stammzellen von Menschen mit dup15q-Syndrom gezüchtet wurden, feuern mehr spontane Aktionspotentiale als Kontrollneuronen, die den gleichen genetischen Hintergrund, aber keine zusätzliche chromosomale Region haben, so die Forscher zuvor berichtet. Diese Art von zusätzlicher Aktivität könnte zu den Anfällen führen, die bei Menschen mit dieser Erkrankung beobachtet werden, vermutet das Team.

Dup15q-Neuronen haben auch verringerte hemmende postsynaptische Ströme und eine durchlässigere Zellmembran, fand das Team in Studie Elamin vorgestellt, die auch als unveröffentlicht vorliegt Preprint. Die Senkung der UBE3A-Expression unter Verwendung eines Antisense-Oligonukleotids (ASO), eines kurzen RNA-Strangs, der die Proteinexpression modifizieren kann, normalisiert die spontane Aktivität und die intrinsische Erregbarkeit der Zellen, verändert jedoch nicht ihre Membranpermeabilität.

Die häufigste Form des dup15q-Syndroms geht auf eine „isodenzentrische Duplikation“ zurück, die zu zwei zusätzlichen Kopien der mütterlichen Chromosomenregion 15q11-13 führt. Da das väterliche UBE3A stumm ist, führt dies zu drei funktionellen Kopien des Gens im Gegensatz zu der typischen.

Um denselben Überschuss an UBE3A zu replizieren, ohne andere Gene innerhalb der Region 15q11-13 zu überexprimieren, verwendeten Elamin und ihre Kollegen Neuronen, die von einer Person stammten, die zwei Kopien von UBE3A auf ihrem väterlichen Chromosom hat, und verwendeten ein ASO, um diese Kopien auszuschalten. Die Überexpression von UBE3A replizierte die intrinsische Übererregbarkeit, die in dup15q-Zellen beobachtet wurde, aber nicht die veränderte synaptische Übertragung oder erhöhte Membranpermeabilität, stellte das Team fest.

Neuronen, die aus Stammzellen von Menschen mit Angelman-Syndrom gezüchtet wurden, haben unterschiedliche Eigenschaften, je nachdem, wie viel der 15q11-13-Region betroffen ist, fand das Team in der in seiner zweiten vorgestellten Arbeit heraus Plakat, was darauf hindeutet, dass UBE3A auch dort nicht die ganze Geschichte ist.

Zellen, die eine vollständige Deletion der Region tragen, sind erregbarer und weisen mehr atypische synaptische Aktivität auf als solche, die nur eine Loss-of-Function-Mutation in UBE3A aufweisen, zeigten die Forscher.

„Die anderen Gene sind eindeutig beteiligt“, sagt Levine.

INeben UBE3A enthält die Region 15q11-13 Gene, die für einen Rezeptor für die Hemmstoffe kodieren Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Im Gegensatz zu UBE3A werden diese Gene sowohl von der mütterlichen als auch von der väterlichen Kopie exprimiert. Und weil viele Menschen mit dup15q-Syndrom auch an Epilepsie leiden, stellte das Team die Hypothese auf, dass mit diesem Rezeptor, auf den viele Medikamente gegen Krampfanfälle abzielen, etwas nicht stimmt.

Die Verringerung der Expression der Rezeptoruntereinheit GABRB3 unter Verwendung eines ASO verringerte die Übererregbarkeit von dup15q-Neuronen. Und dasselbe in Neuronen von Menschen mit Angelman-Syndrom zu tun, verstärkte ihre Probleme mit der inhibitorischen Übertragung, beeinflusste aber andere Eigenschaften der Zelle nicht – was das Team zu der Annahme veranlasste, dass eine verminderte Expression von GABRB3 zumindest teilweise für die beim Angelman-Syndrom beobachteten synaptischen Veränderungen verantwortlich ist Neuronen.

Die Normalisierung der Rezeptorspiegel während der Entwicklung kann den Neuronen „die Möglichkeit geben, zu versuchen, sich auf eine typischere Weise zu entwickeln“, sagt sie Deepa Anjan Kumar, ein Doktorand in Levines Labor, der die Arbeit vorstellte. Aber, sagt sie, die Ergebnisse sind vorläufig und müssen bestätigt werden.

Die Ergebnisse legen nahe, dass Wissenschaftler auf andere Gene als UBE3A abzielen müssen, um das gesamte Spektrum der unter den Bedingungen beobachteten Merkmale zu erfassen, sagt Anjan Kumar.

Dies kann auch andere Vorteile haben. Zum einen muss die Normalisierung des UBE3A-Spiegels früh in der Entwicklung erfolgen, um eine starke Wirkung zu erzielen, sagt Levine. Aber die Ausrichtung auf andere Gene, wie die, die für die GABA-A-Untereinheiten kodieren, könnte später in der Entwicklung von Vorteil sein, sagt er.

Das Team plant zu untersuchen, wie die Expression von zwei anderen GABA-A-Untereinheiten – sowie anderen Genen innerhalb der 15q11-13-Region – zur neuronalen Funktion beiträgt. Wenn sie andere Gene als UBE3A identifizieren können, die zu den Phänotypen der Erkrankungen beitragen, könnten Forscher bessere Mausmodelle für die Übersetzung von Behandlungen entwickeln, sagt Levine.

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