Segni, sintomi e caratteristiche

Capire la sindrome di Dup15q

normale 15La sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1 (sindrome Dup15q) è una sindrome clinicamente identificabile che deriva dalla duplicazione (o moltiplicazione) di una porzione del cromosoma 15.

Ogni cromosoma ha regioni o bande uniche che contengono geni e ciascuna banda è etichettata numericamente. Il materiale genetico extra noto come sindrome Dup15q contiene le bande sul cromosoma 15 nel braccio q etichettato 11.2-13.1.

Può estendersi oltre queste bande ma deve contenere la regione 11.2 – 13.1 per essere identificata come sindrome Dup15q. Queste duplicazioni si verificano più comunemente in una delle due forme. Questi includono un cromosoma 15 isodicentrico extra, abbreviato idic(15), o una duplicazione interstiziale 15, abbreviato int dup(15).

Cariotipo web normaleIl cromosoma 15 è una delle 23 coppie di cromosomi nell'uomo. Gli esseri umani nascono con 2 copie di ciascun cromosoma: 1 dalla madre (materna) e 1 dal padre (paterno). A seconda del cromosoma parentale su cui si trova il materiale genetico extra, i sintomi possono presentarsi in modo diverso. Nella maggior parte dei casi di sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1, la duplicazione del cromosoma non è ereditata, ma de novo, il che significa che la moltiplicazione si è verificata come un evento casuale durante lo sviluppo embrionale precoce.

Esistono molti altri nomi di derivazione genetica comunemente utilizzati nella diagnosi della sindrome Dup15q, tra cui; Sindrome da duplicazione 15q11.2-q13.1, Duplicazione invertita 15 (inv dup15), Trisomia parziale 15, Sindrome del cromosoma isodicentrico 15 [Idic(15)], Cromosoma marcatore soprannumerario 15 (SMC15), Tetrasomia parziale 15q, ecc. Tutti questi i nomi descrivono la genetica della “sindrome Dup15q”.

Perché la sindrome Dup15q rientra nella definizione di “malattia”? La malattia è definita come un disturbo della struttura o della funzione in un essere umano che altera il normale funzionamento, manifestato da segni e sintomi distintivi.

Perché Dup15q è chiamata "sindrome"? Una sindrome è un termine che si riferisce a una malattia o un disturbo che ha più di una caratteristica o sintomo identificativo.

La sindrome Dup15q è caratterizzata dalla presenza di una copia extra di una porzione del cromosoma 15 nella regione 11.2 – 13.1 in combinazione con una serie di sintomi che possono includere ipotonia e ritardi motori, disabilità intellettiva, disturbo dello spettro autistico (ASD) ed epilessia compresa quella infantile. spasmi. Raramente, la Dup15q materna può anche essere associata a psicosi o morte improvvisa e inspiegabile.

È importante riconoscere che esiste un'ampia gamma di disabilità dello sviluppo sperimentate da individui con sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1. Due individui con lo stesso modello cromosomico Dup15q possono essere molto diversi in termini di capacità. Le revisioni della letteratura scientifica non mostrano una correlazione evidente tra la dimensione della regione di duplicazione e la gravità dei sintomi. Tuttavia, le seguenti caratteristiche si riscontrano in una certa misura nella maggior parte degli individui con sindrome Dup15q.

Sebbene questo sito web possa fornire informazioni generali sulla sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1, dovresti sempre consultare il tuo medico personale o consulente genetico per dettagli specifici sulla tua situazione.

Segni, sintomi e caratteristiche della sindrome di Dup15q

NIH Revisione del gene della sindrome da duplicazione 15q

La duplicazione di 15q11.2-q13.1 (sindrome Dup15q) è una delle variazioni del numero di copie più comuni associate ai disturbi dello spettro autistico (ASD) e alla disabilità intellettiva (ID).

 

CARATTERISTICHE FISICHE

Poiché i cromosomi sono portatori di geni che determinano il modo in cui i nostri corpi crescono e si sviluppano, avere materiale cromosomico extra può alterare lo sviluppo fisico di una persona. A differenza di molte altre sindromi cromosomiche, ci sono pochi reperti fisici caratteristici associati alla sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1.

CARATTERISTICHE FACCIALI

Molti individui con la sindrome Dup15q condividono caratteristiche facciali simili. Queste caratteristiche sono in genere sottili e potrebbero non essere notate durante l’infanzia. Queste funzionalità possono includere:Naso 300x119 1

  • un ponte nasale piatto con una punta nasale rivolta verso l'alto che conferisce loro un naso "a bottone".
  • pieghe "epicantiche" quando la piega cutanea della palpebra superiore copre l'angolo interno dell'occhio
  • rime palpebrali oblique verso il basso quando l'apertura tra le due palpebre è obliqua verso il bassoOcchi 300x125 1
  • filtro lungo: il solco verticale tra la base del naso e il bordo del labbro superiore è più lungo del solito
  • labbra carnose superiori e inferiori (thick vermiglio)
  • il palato (tetto della bocca) può essere insolitamente alto
  • le orecchie possono essere attaccate basse e/o ruotate posteriormente 
  • notevole dispiegamento del bordo delle orecchieOrecchie 300x172 3       
  • la mascella inferiore può essere più piccola del normale (micrognazia)
  • la parte posteriore della testa può essere piatta [Battaglia et al 1997, Borgatti et al 2001, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013]

ORECCHIE/UDITO

Sono comunemente segnalate infezioni dell’orecchio che causano accumulo di liquidi nell’orecchio medio. La perdita dell’udito dovuta a molteplici infezioni dell’orecchio è spesso temporanea. Tuttavia, se le infezioni dell’orecchio non vengono trattate durante la prima infanzia, la perdita dell’udito può interferire con lo sviluppo del linguaggio e peggiorare i problemi del linguaggio associati alla sindrome Dup15q.

OCCHI/VISIONE

Circa il 30% degli individui affetti dalla sindrome Dup15q nascono con gli occhi che non guardano nella stessa direzione (strabismo). Lo strabismo può essere classificato in base alla direzione dell'occhio girato o disallineato: rotazione verso l'interno (esotropia), rotazione verso l'esterno (esotropia), rotazione verso l'alto (ipertropia) e rotazione verso il basso (ipotropia).

In ambito clinico i genitori hanno riportato la diagnosi di Compromissione visiva corticale (CVI). La disabilità visiva corticale (CVI) è una risposta visiva ridotta a causa di un problema neurologico che colpisce la parte visiva del cervello. Un bambino con CVI ha una normale visita oculistica che non può spiegare il comportamento visivo anormale.

CRESCITA

La crescita è compromessa in circa il 20-30% degli individui affetti dalla sindrome Dup15q, con conseguente bassa statura. Sebbene la pubertà sembri essere normale nella maggior parte dei soggetti, in alcune ragazze sono stati osservati disturbi puberali come la pubertà precoce centrale. (Battaglia e altri [2008])

ALTRI CAMBIAMENTI FISICI

Raramente, i bambini con Dup15q possono nascere con labioschisi e/o palatoschisi o con differenze nel modo in cui si formano il cuore, i reni o altri organi del corpo. Per questo motivo, è importante che i bambini con nuova diagnosi di Dup15q vengano attentamente valutati per la possibilità di tali differenze strutturali. L'ipogonadismo (compresi i testicoli ritenuti) è riportato in circa il 20% dei soggetti affetti. Si raccomanda un esame genitourinario completo per i bambini con diagnosi di Dup15q. Rivolgiti al tuo specialista in genetica per consigli specifici. (Battaglia e altri [2008])

 

SVILUPPO

IPOTONIA

I bambini affetti da Dup15q di solito presentano ipotonia (scarso tono muscolare). Possono apparire “flaccidi” e avere difficoltà a succhiare e nutrirsi. Le tappe motorie come rotolarsi, sedersi e camminare vengono notevolmente ritardate. L'ipotonia contribuisce anche a grossi ritardi motori e/o problemi gastrointestinali come la stitichezza. I bambini più grandi e gli adulti con ipotonia spesso si stancano facilmente. L'ipotonia nella sindrome Dup15q generalmente diminuisce con l'età e talvolta progredisce fino all'ipertonia (tono muscolare contratto), in particolare nella parte inferiore delle gambe. In ambito clinico, i genitori hanno riportato scoliosi e problemi all'anca. 

MOTORE LORDO

A causa dell'ipotonia vissuta dai bambini piccoli con sindrome Dup15q, i ritardi motori grossolani sono molto comuni. La maggior parte dei bambini affetti sviluppa la capacità di camminare in modo indipendente dopo i 2 o 3 anni (più giovane nei bambini con duplicazione interstiziale). Gli individui tipicamente hanno uno schema di deambulazione ampio o non coordinato (atassico), con un ritmo lento e uno scarso controllo posturale. (Jeste et al [2020])

MOTORE FINE

Il rapporto dei genitori suggerisce che i ritardi motori fini sono diffusi tra i bambini con sindrome Dup15q. Nella letteratura scientifica è stato segnalato l'uso non funzionale di oggetti con un tipo di esplorazione immaturo. Ritardi e compromissione persistente delle capacità motorie sia fini che grossolane influenzano le capacità di vita adattiva e distinguono i bambini con sindrome Dup15q da bambini con un disturbo dello spettro autistico non sindromico.

RITARDO DELLO SVILUPPO

Nella prima infanzia la maggior parte degli individui con sindrome Dup15q mostra un certo grado di ritardo dello sviluppo/difficoltà di apprendimento, che vanno da lievi a profondi; tuttavia, di solito è compreso tra moderato e grave. La disabilità intellettiva può essere diagnosticata dopo i 5 anni. Queste disabilità cognitive sono spesso associate a problemi comportamentali quando i bambini invecchiano.

DISCORSO / LINGUA

La maggior parte dei bambini affetti da Dup15q presenta ritardi nel linguaggio e alcuni individui non sviluppano mai un linguaggio funzionale. Il linguaggio espressivo può essere assente o rimanere molto scarso, ed è spesso ecolalico con ecolalia immediata e ritardata e inversione dei pronomi. Mentre la maggior parte dei bambini con Dup15q sperimenta ritardi nel linguaggio, un piccolo sottogruppo di bambini è altamente verbale.

Nel suo studio su Dup15q, la Dott.ssa Carolyn Schanen ha scoperto che 26 bambini su 47 possedevano un certo linguaggio al momento della loro partecipazione allo studio di ricerca, con la prima parola raggiunta in media a 28.7 mesi (intervallo 7-84 mesi) e il discorso a frase iniziando da una media di 44.1 milioni (intervallo 9-114 mesi).

 

COMPORTAMENTO

Molti bambini con Dup15q hanno difficoltà nel comportamento e nella comunicazione sociale, con una mancanza di risposta ai segnali sociali frequentemente osservata. Negli individui più anziani, vi è qualche suggerimento per migliorare la consapevolezza sociale con l’età. Gli individui affetti possono anche sperimentare iperattività, ansia e frustrazione che portano a scoppi d'ira. In alcuni individui affetti si verificano disturbi dell'umore e psicosi.

DISTURBI DELLO SPETTRO DELL'AUTISMO

Sebbene non tutti i bambini con duplicazioni sviluppino l'autismo, la maggior parte probabilmente soddisferà i criteri clinici per un disturbo dello spettro autistico (ASD). Studi clinici riportano che il 77 – 100% dei pazienti con Dup15q sono affetti da autismo. Le manifestazioni del Disturbo dello Spettro Autistico, in particolare le difficoltà nell'interazione sociale, possono aumentare dalla prima alla tarda infanzia. Rispetto ai bambini con ASD non sindromico, i bambini con Dup15q-ASD dimostrano un profilo comportamentale distintivo con relativa forza negli elementi relativi all’interesse sociale, tra cui il sorriso sociale reattivo conservato e le espressioni facciali dirette verso gli altri – caratteristiche che possono informare gli interventi comportamentali.

Le duplicazioni del cromosoma 15q11-13 sono la causa cromosomica più frequentemente identificata negli individui con autismo (La Salle 2023)

Disturbi dell'elaborazione sensoriale

I resoconti dei genitori suggeriscono che i disturbi dell'elaborazione sensoriale sono diffusi nella sindrome Dup15q. Questi disturbi dell'elaborazione sensoriale interrompono la capacità del bambino affetto di raggiungere e mantenere un livello ottimale di eccitazione e di adattarsi alle sfide della vita quotidiana. Questi disturbi si manifestano spesso con una eccessiva o scarsa reattività agli input sensoriali o con fluttuazioni nella risposta agli input sensoriali.

DISTURBI DA DEFICIT DI ATTENZIONE

Il disturbo da deficit di attenzione/iperattività è stato segnalato in un certo numero di bambini con sindrome Dup15q.

DISTURBI D'ANSIA

Nella comunità online della Dup15q Alliance sono state segnalate segnalazioni di genitori di ansia, comportamento aggressivo o autolesionistico in individui con sindrome Dup15q. Sono necessarie ulteriori ricerche in questo settore.

 

 

MEDICAL

PROBLEMI DEL SONNO

Gli individui con la sindrome Dup15q mostrano un sonno anormale con sonno a onde lente (SWS) ridotto o assente, spesso definito sonno profondo, che è legato alla memoria. Gli individui mostrano anche meno fusi del sonno o brevi esplosioni di attività cerebrale che si verificano durante il sonno non REM e possono essere coinvolti nell’elaborazione della memoria. Un sonno anormale può minare lo sviluppo cognitivo, aggravare le convulsioni e peggiorare l’ansia. (Saravanapandian et al [2021])

PROBLEMI GASTROINTESTINALI

Problemi gastrointestinali durante lo sviluppo sono segnalati nella sindrome Dup15q. I sintomi gastrointestinali erano presenti nel 76.7% dei soggetti con duplicazione idic15 e nell'87.5% con duplicazione interstiziale. I sintomi gastrointestinali segnalati includono problemi di alimentazione, reflusso gastroesofageo, stitichezza, encopresi (ritenzione delle feci), feci "schiumose", ecc. Comportamenti come irritabilità e aggressività sono migliorati con il trattamento dei sintomi gastrointestinali in diversi soggetti.

DISTURBI CONVULSIVI

Le convulsioni rappresentano un'importante caratteristica medica della sindrome Dup15q. Oltre la metà delle persone affette da Dup15q avrà almeno una crisi epilettica. Le crisi epilettiche iniziano più spesso tra i sei mesi e i nove anni e coinvolgono solitamente diversi tipi di crisi, tra cui spasmi infantili e crisi miocloniche, tonico-cloniche, di assenza e/o focali. In questa popolazione l'esordio delle crisi può verificarsi durante la pubertà e la giovane età adulta. Gli individui affetti possono iniziare con un tipo di crisi, mentre altri tipi emergono man mano che l'individuo invecchia. È stato riscontrato che i bambini con epilessia hanno funzioni cognitive e adattive inferiori rispetto a quelli senza epilessia.

Spasmi infantili (IS): La sindrome di Dup15q è una delle cause conosciute più comuni di spasmi infantili. Gli spasmi infantili sono movimenti ripetitivi, ma spesso sottili, come un sussulto della sezione mediana, un abbassamento della testa, un sollevamento delle braccia o sbattere le palpebre. Gli spasmi infantili possono essere erroneamente diagnosticati come coliche, reflusso o riflesso di sussulto. Ben il 40% degli individui con convulsioni presenta inizialmente spasmi infantili; di questo gruppo, circa il 90% sviluppa successivamente altri tipi di crisi.

Sindrome di Lennox Gastaut (LGS): Gli spasmi infantili nei soggetti affetti dalla sindrome Dup15q spesso progrediscono fino a Sindrome di Lennox Gastaut e altri modelli di crisi complessi che possono essere difficili da controllare. La LGS è caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti (epilessia) che iniziano presto nella vita. Gli individui affetti hanno più tipi di convulsioni, un modello particolare di attività cerebrale (chiamato picco e onda lenta) misurato da un test chiamato elettroencefalogramma (EEG).

Encefalopatia epilettica dello sviluppo (DEE): SAlcuni individui con la sindrome Dup15q possono anche essere considerati affetti da sindrome dello sviluppo Encefalopatia epilettica. L'encefalopatia epilettica dello sviluppo (DEE) si riferisce a un gruppo di epilessie gravi che sono caratterizzate sia da convulsioni, che sono spesso resistenti ai farmaci, sia da encefalopatia, che è un termine usato per descrivere un ritardo dello sviluppo significativo o addirittura perdita di capacità di sviluppo.

La risposta al trattamento è variabile. Alcune crisi epilettiche sono facilmente controllate con il primo farmaco, altre crisi epilettiche vengono controllate per un po' e poi diventano più complesse, e alcuni soggetti affetti sperimentano convulsioni intrattabili che non sono mai state controllate con i farmaci. L’epilessia intrattabile negli individui affetti da Dup15q può provocare effetti secondari invalidanti, tra cui cadute o regressione dello sviluppo. Ciò si verifica in più della metà dei soggetti con crisi epilettiche frequenti e incontrollate o stato epilettico non convulsivo.

AUMENTO DEL RISCHIO DI MORTE IMPROVVISA

Esiste un rischio maggiore di morte improvvisa, inaspettata e attualmente inspiegabile tra i bambini e i giovani adulti di età pari o superiore a 7 anni affetti dalla sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1. Il rischio è piccolo, stimato allo 0.5-1% per persona all’anno, ma significativo. Questi decessi si verificano quasi sempre durante il sonno e la maggior parte (anche se non tutti) si è verificata in adolescenti e giovani adulti affetti da epilessia. Lo stato non deambulante e lo scarso controllo delle crisi sembrano essere fattori di rischio per SUDEP nei soggetti con Dup15q materno.

I medici dovrebbero prestare attenzione ai sintomi potenzialmente rilevanti e seguire i loro pazienti secondo il loro miglior giudizio clinico. Le benzodiazepine e i barbiturici devono essere utilizzati solo se non sono disponibili alternative, data una possibile associazione con la morte improvvisa in questo disturbo cromosomico. Per ulteriori informazioni, vedere il Morte improvvisa del medico di consulenza nel cromosoma 15q Sindrome da duplicazione.

ALTRI PROBLEMI MEDICI

Altri problemi medici segnalati includono alta soglia del dolore, infezioni respiratorie ricorrenti durante l'infanzia, versamenti dell'orecchio medio che richiedono tubi, eczema, pubertà precoce, altre irregolarità mestruali, eccesso di cibo e aumento di peso. La scoliosi è segnalata anche nell'adolescenza.