Sudden Death in Chromosome 15q11.2-q13.1 Duplicatiesyndroom

Arts advies

Houd er rekening mee dat er een verhoogd risico is op een plotselinge, onverwachte dood bij kinderen en volwassenen met chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom (dup15q). We publiceren dit advies zodat artsen alert kunnen zijn op mogelijk relevante symptomen en hun patiënten kunnen opvolgen naar hun beste klinische oordeel met deze informatie.

Beschrijving van Sudden Death Cluster

Sinds april 2006 hoorde Dup15q Alliance van een aantal plotselinge, onverwachte sterfgevallen van jonge mensen met chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom. Deze jonge mensen, variërend van kindertijd tot jonge volwassenheid, werden door hun ouders, therapeuten en artsen beschreven als levendig, energiek en getroffen door de cognitieve handicap, autisme en ADHD die veel voorkomen bij het chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom. Veel van deze personen hadden epilepsie die bij sommigen goed onder controle leek te zijn, maar bij anderen slecht onder controle.

In dezelfde periode stierven verschillende andere jonge mensen met duplicaties van chromosoom 15q11.2-q13.3 die medisch kwetsbaar waren vanwege hun betrokken neurologische status. Verschillende van deze medisch kwetsbare kinderen stierven op een plotselinge en onverwachte manier.

Alle verder gezonde en verscheidene medisch kwetsbare kinderen stierven tijdens de nacht terwijl ze in bed lagen, vermoedelijk sliepen. Ouders meldden dat ze 's nachts niets alarmerends hadden gehoord, inclusief openlijk bewijs van aanvallen.

Autopsies die zijn uitgevoerd, waren normaal op het niveau van de algemene pathologie, inclusief hart- en longonderzoek, en geen microscopische pathologie heeft een doodsoorzaak geïdentificeerd.

Mogelijke oorzaken die in overweging worden genomen:

Plotseling onverklaarbaar overlijden bij epilepsie (SUDEP)

De oorzaak van SUDEP is nog onbekend, maar wordt verondersteld te worden veroorzaakt door een ademhalings- of hartstilstand, meestal na een of meer aanvallen.

Mogelijke primaire ademhalingsstilstand

Aangezien de meeste van deze gebeurtenissen 's nachts plaatsvonden, is de mogelijkheid van slaapapneu toegenomen. Een team van het Boston Children's Hospital heeft melding gemaakt van afwijkingen in slaaponderzoek bij twee patiënten met het dup15q-syndroom. Elk van hun bestudeerde patiënten had gegeneraliseerde tonische aanvallen; de ene had centrale apneus geassocieerd met significante hypoxie die optrad bij klinische en subklinische elektrografische aanvallen, de andere had onafhankelijke centrale apneus, ook met zuurstofdesaturatie, maar zonder tijdelijk gerelateerde EEG-veranderingen. Vanwege deze bezorgdheid hebben veel patiënten onlangs slaaponderzoeken met polysomnografie gehad. Tot dusver is Dup15q Alliance in de meeste gevallen niet op de hoogte gesteld van grote afwijkingen. Er is echter een plan voor systematische gegevensverzameling die kan bijdragen aan verdere kennis.

Mogelijk primaire cardiale gebeurtenis

Er zijn geen gedocumenteerde aangeboren hartproblemen bij chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom en er zijn veel normale ECG's en 24-uurs ECG-monitoringgebeurtenissen geweest, maar weinig van individuen die later plotseling stierven. Een abnormaal hartritme, een hartinfarct of cardiomyopathie kunnen echter niet worden uitgesloten. Een van de plotselinge sterfgevallen in het medisch kwetsbare cohort was mogelijk het gevolg van een plotselinge hartstilstand, mogelijk vagaal gemedieerd.

Overlijden door inbeslagname

Personen met dup15q hebben een hoog aantal aanvallen (~ 60%) en sommige van deze epilepsieën kunnen zeer ernstig zijn. Aangezien de meeste van deze verder gezonde individuen (en waarschijnlijk alle medisch kwetsbare individuen) epileptische aanvallen hadden, spelen ze waarschijnlijk een rol, maar de omvang van die rol is nog steeds niet goed begrepen. Een langdurige aanval kan de hart- en ademhalingsfunctie in gevaar brengen, en zou per definitie niet als SUDEP kwalificeren (aangezien status epilepticus een aparte doodsoorzaak is).

Artsen dienen zich ervan bewust te zijn dat mitochondriale disfunctie kan bijdragen aan ademhalings- of hartstilstand. In 2003 publiceerde Pauline Filipek, MD, een casusbevinding van mitochondriale disfunctie bij autistische patiënten met duplicaties van 15q (Annals of Neurology, 53 (6), 801-804).

Management

We hebben niet voldoende bewijs om een ​​medicamenteuze behandeling definitief in verband te brengen met een van de sterfgevallen. Sommige patiënten gebruikten medicijnen die agonisten zijn op de GABA-A-receptor, zoals benzodiazepinen, fenobarbital of alcoholderivaten. Het is echter onzeker of er een oorzakelijk verband is tussen deze medicijnen en het hogere risico op plotseling overlijden. Artsen moeten wellicht voorzichtig zijn bij het voorschrijven van dit soort medicijnen, aangezien ze de neiging hebben om te kalmeren en ademhalingsonderdrukking kunnen veroorzaken.

Aangezien de GABA-receptoren worden gedupliceerd bij personen met het dup15q-syndroom, zijn de hierboven genoemde medicijnen mogelijk niet effectief voor het beheer van aanvallen op de lange termijn. Medicijnen, zoals benzodiazepenen, kunnen echter nog steeds nuttig zijn als reddingsmedicijn om aanvallen acuut te stoppen. Artsen dienen elk geval afzonderlijk te beoordelen om het verloop van de behandeling te bepalen.

Assessments

De Dup15q Alliance Professional Advisory Board heeft op dit moment geen specifieke aanvullende beoordelingen om aan te bevelen, maar artsen moeten de medische geschiedenis van elk kind zorgvuldig bekijken (met name mogelijke respiratoire, cardiale of metabolische rode fl ags, de geschiedenis van epileptische aanvallen en de algehele reactie op ziekte), lichamelijk onderzoek en relevante laboratoriumevaluaties. De volgende aanvullende onderzoeken kunnen worden overwogen als tekenen of symptomen dit rechtvaardigen (onder andere): Cardiaal echocardiogram om cardiomyopathie en linker- of rechterventrikelhypertrofie, infarct- of wandbewegingsafwijkingen of andere abnormale hartbevindingen uit te sluiten. Signaalgemiddeld elektrocardiogram is gevoeliger dan een routine-ECG en is een nuttig niet-invasief screeningsinstrument voor een verhoogd risico op plotselinge hartdood. Een 24-uurs hartritmemonitor ("Holter") kan helpen bij het opsporen van hartritmestoornissen, waarbij men zich realiseert dat het vaak moeilijk is om een ​​volledig onderzoek te krijgen. Benadrukt moet worden dat dergelijke afwijkingen bij deze populatie nog niet zijn vastgesteld. Een nachtelijke slaapstudie met monitoring van ademhaling, pulsoximetrie en ECG (zoals wordt gedaan als onderdeel van een slaapstudie of polysomnografie) kan worden overwogen, idealiter in combinatie met een nachtelijke EEG-opname.

Onderzoeksmiddelen

Er is onderzoek gaande om plotselinge dood in chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom te onderzoeken. Verschillende families hebben hersenweefsel gedoneerd op het moment van het overlijden van hun kind. Het Autism Tissue Program (ATP) coördineert de neuropathologische onderzoeken. Gezinnen worden aangemoedigd om te overwegen een autopsie aan te vragen en een weefseldonatie te doen op het moment van het overlijden van hun kind, of dit nu plotseling en onverwacht is of aan het einde van een meer normale levensduur. Autopsierapporten en hersenweefsel zijn cruciale bronnen voor lopende onderzoeksinspanningen. Voorafgaande planning voor weefseldonatie en autopsie wordt sterk aangemoedigd. Het Autism Tissue Program is een hulpmiddel voor families die weefseldonaties willen doen. Gezinnen kunnen zich vooraf inschrijven bij het ATP op hun website: www.hersenbank.org. Het Noord-Amerikaanse SUDEP-register (http://www.sudepregistry.org) werkt samen met Dup15q Alliance en ATP bij het verzamelen van klinische gegevens (bijv. video-EEG, MRI, interview van zorgverleners) over patiënten met het dup15q-syndroom en plotselinge dood.

Dup15q Alliance verzamelt informatie van families die aanvullende hart-, stofwisselings- of slaaponderzoeken uitvoeren met hun resultaten (normaal of abnormaal). Gezinnen worden aangemoedigd om zich in te schrijven voor LADDER.

Neem contact met ons op via 15qnetworkcoordinator@dup15q.org als je vragen hebt.