Het dup15q-syndroom begrijpen

 

normaal 15

Chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom (dup15q-syndroom) is een klinisch identificeerbaar syndroom dat het gevolg is van de duplicatie (of vermenigvuldiging) van een deel van chromosoom 15.

Elk chromosoom heeft unieke regio's of banden die genen bevatten, en elke band is numeriek gelabeld. Het extra genetische materiaal dat bekend staat als het dup15q-syndroom bevat de banden op chromosoom 15 op de q-arm met het label 11.2-13.1.

Het kan voorbij deze banden reiken, maar moet de regio 11.2 – 13.1 bevatten om te worden geïdentificeerd als dup15q-syndroom. Deze duplicaties komen het meest voor in een van de twee vormen. Deze omvatten een extra isodicentrisch 15-chromosoom, afgekort idic(15), of een interstitiële duplicatie 15, afgekort int dup(15).

Karyotype normaal webEr zijn veel andere genetisch afgeleide namen die vaak worden gebruikt bij de diagnose van het dup15q-syndroom, waaronder; 15q11.2-q13.1 duplicatiesyndroom, omgekeerde duplicatie 15 (inv dup15), gedeeltelijke trisomie 15, isodicentrisch chromosoom 15 syndroom [Idic (15)], boventallig markerchromosoom 15 (SMC15), partiële tetrasomie 15q, enz. namen beschrijven de genetica van het "dup15q-syndroom".

Het Dup15q-syndroom wordt gekenmerkt door het hebben van een extra kopie van een deel van chromosoom 15 in de regio 11.2-13.1 in combinatie met een aantal symptomen, waaronder hypotonie en motorische vertragingen, intellectuele achterstand, autismespectrumstoornis (ASS) en epilepsie, waaronder infantiele spasmen. In zeldzame gevallen kan maternale dup15q ook in verband worden gebracht met psychose of plotselinge onverklaarbare dood.

Het is belangrijk om te erkennen dat er een breed scala van ernst is in de ontwikkelingsstoornissen die worden ervaren door personen met chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom. Twee personen met hetzelfde dup15q-chromosoompatroon kunnen erg verschillen in termen van hun mogelijkheden. Recensies van de wetenschappelijke literatuur laten geen duidelijke correlatie zien tussen de grootte van het duplicatiegebied en de ernst van de symptomen. De volgende kenmerken worden echter tot op zekere hoogte aangetroffen bij de meeste personen met het dup15q-syndroom.

Klinische kenmerken

NIH 15q Duplicatie Syndroom Gen Review

Duplicatie van 15q11.2-q13.1 (dup15q-syndroom) is een van de meest voorkomende variaties in het aantal kopieën die worden geassocieerd met autismespectrumstoornissen (ASS) en intellectuele achterstand (ID).

FYSIEKE KENMERKEN

In tegenstelling tot veel andere chromosomale syndromen, zijn er weinig karakteristieke fysieke bevindingen geassocieerd met chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom. De fysieke bevindingen zijn vrij niet-specifiek en kunnen het volgende omvatten:

GEZICHTSKENMERKEN

Veel mensen met het dup15q-syndroom hebben vergelijkbare gezichtskenmerken. Deze kenmerken zijn meestal subtiel en kunnen in de kindertijd worden gemist. Deze kenmerken kunnen zijn:Neus 300x119 1

  • een platte neusbrug met een naar boven gekeerde neuspunt waardoor ze een "knoopneus" hebben
  • "epische" plooien wanneer de huidplooi van het bovenste ooglid de binnenste ooghoek bedekt
  • naar beneden hellende ooglidspleten wanneer de opening tussen de twee oogleden naar beneden heltOgen 300x125 1
  • lang philtrum: verticale groef tussen de basis van de neus en de rand van de bovenlip is langer dan normaal
  • volle boven- en onderlip (thick vermiljoen)
  • gehemelte (gehemelte) kan ongewoon hoog zijn
  • oren kunnen laag aangezet en/of naar achteren gedraaid zijn 
  • merkbare ontplooiing van de rand van de orenOren 300x172 3       
  • onderkaak kan kleiner zijn dan normaal (micrognathie)
  • achterkant van het hoofd kan plat zijn [Battaglia et al 1997, Borgatti et al 2001, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013

 

OREN/GEHOOR

Oorinfecties die vochtophoping in het middenoor veroorzaken, worden vaak gemeld. Gehoorverlies door meerdere oorontstekingen is vaak tijdelijk. Als oorinfecties tijdens de vroege kinderjaren echter onbehandeld blijven, kan het gehoorverlies de taalontwikkeling verstoren en de spraakproblemen die gepaard gaan met het dup15q-syndroom verergeren.

OGEN/VISIE

Ongeveer 30 procent van de personen met het dup15q-syndroom wordt geboren met ogen die niet in dezelfde richting kijken (strabisme). Strabisme kan worden gecategoriseerd door de richting van het gedraaide of verkeerd uitgelijnde oog: naar binnen draaien (esotropie), naar buiten draaien (exotropie), opwaarts draaien (hypertropie) en neerwaarts draaien (hypotropie).

In klinische settings hebben ouders de diagnose gemeld van: Corticale visuele beperking (CVI). Corticale visuele beperking (CVI) is een verminderde visuele respons als gevolg van een neurologisch probleem dat het visuele deel van de hersenen aantast. Een kind met CVI heeft een normaal oogonderzoek dat het abnormale visuele gedrag niet kan verklaren.

GROEI

De groei wordt aangetast bij ongeveer 20-30% van de personen met het dup15q-syndroom, wat resulteert in een kleine gestalte. Hoewel de puberteit bij de meeste mensen normaal lijkt te zijn, zijn bij sommige meisjes puberteitsstoornissen zoals centrale vroegrijpe puberteit waargenomen. (Battaglia et al. [2008])

ANDERE FYSIEKE VERANDERINGEN

Oorinfecties die vochtophoping in het middenoor veroorzaken, worden vaak gemeld. Gehoorverlies door meerdere oorontstekingen is vaak tijdelijk. Als oorinfecties tijdens de vroege kinderjaren echter onbehandeld blijven, kan het gehoorverlies de taalontwikkeling verstoren en de spraakproblemen die gepaard gaan met het dup15q-syndroom verergeren.

In zeldzame gevallen kunnen baby's met dup15q worden geboren met een hazenlip en/of gehemelte of verschillen in de manier waarop hun hart, nieren of andere lichaamsorganen worden gevormd. Om deze reden is het belangrijk dat nieuw gediagnosticeerde kinderen met dup15q zorgvuldig worden geëvalueerd op de mogelijkheid van dergelijke structurele verschillen. Hypogonadisme (inclusief niet-ingedaalde testikels) wordt gemeld bij ongeveer 20% van de getroffen personen. Een volledig urogenitaal onderzoek wordt aanbevolen voor kinderen met de diagnose dup15q. Neem contact op met uw genetica-specialist voor specifieke aanbevelingen. (Battaglia et al. [2008])

 

ONTWIKKELING

HYPOTONI

Baby's met dup15q hebben meestal hypotonie (slechte spierspanning). Ze kunnen "floppy" lijken en moeite hebben met zuigen en eten. Motorische mijlpalen zoals omrollen, zitten en lopen worden aanzienlijk vertraagd. Hypotonie draagt ​​ook bij aan grove motorische vertragingen en/of gastro-intestinale problemen zoals constipatie. Oudere kinderen en volwassenen met hypotonie worden vaak snel moe. Hypotonie bij het dup15q-syndroom neemt over het algemeen af ​​met de leeftijd en gaat soms over in hypertonie (strakke spierspanning), vooral in de onderbenen. In klinische omgevingen hebben ouders scoliose en heupproblemen gemeld. 

BRUTO MOTOR

Vanwege de hypotonie die jonge kinderen met het dup15q-syndroom ervaren, komen grove motorische vertragingen zeer vaak voor. De meest getroffen kinderen ontwikkelen het vermogen om zelfstandig te lopen na de leeftijd van 2 of 3 jaar (jonger bij kinderen met een interstitiële duplicatie). Individuen hebben doorgaans een breed of ongecoördineerd (ataxisch) looppatroon met een langzaam tempo en een slechte houdingsregulatie. (Jeste et al [2020])

FIJNE MOTOR

Ouderrapport suggereert dat fijne motorische vertragingen wijdverbreid zijn bij kinderen met het dup15q-syndroom. In de wetenschappelijke literatuur is melding gemaakt van niet-functioneel gebruik van objecten met een onvolwassen type verkenning. Vertragingen en aanhoudende stoornissen in zowel de fijne als de grove motoriek beïnvloeden de adaptieve leefvaardigheden en onderscheiden kinderen met het dup15q-syndroom van kinderen met een niet-syndromale autismespectrumstoornis.

ONTWIKKELINGSACHTERSTAND

In de vroege kinderjaren vertonen de meeste personen met het dup15q-syndroom een ​​zekere mate van ontwikkelingsachterstand/leerproblemen, variërend van licht tot ernstig; het is echter meestal in het matige tot ernstige bereik. Een verstandelijke handicap kan worden gediagnosticeerd na de leeftijd van 5 jaar. Deze cognitieve handicaps worden vaak geassocieerd met gedragsproblemen naarmate kinderen ouder worden.

SPREEKTAAL

De meeste kinderen met dup15q hebben last van spraak-/taalachterstanden en sommige personen ontwikkelen nooit functionele spraak. Expressieve taal kan afwezig zijn of kan zeer slecht blijven, en is vaak echolalic met onmiddellijke en vertraagde echolalie en omkering van het voornaamwoord. Hoewel de meerderheid van de kinderen met dup15q spraakvertragingen ervaart, is een kleine groep kinderen zeer verbaal.

In haar onderzoek naar dup15q ontdekte dr. Carolyn Schanen dat 26 van de 47 kinderen enige taal hadden op het moment van hun deelname aan het onderzoek, waarbij het eerste woord werd bereikt na gemiddeld 28.7 maanden (bereik 7-84 maanden) en zinsspraak beginnend met een gemiddelde van 44.1 m (bereik 9-114 maanden).

 

GEDRAG

Veel kinderen met dup15q hebben problemen met gedrag en sociale communicatie, waarbij vaak een gebrek aan reactie op sociale signalen wordt waargenomen. Bij oudere personen is er enige suggestie om het sociale bewustzijn met de leeftijd te verbeteren. Getroffen personen kunnen ook hyperactiviteit, angst en frustratie ervaren die tot driftbuien leiden. Stemmingsstoornissen en psychose komen voor bij sommige getroffen personen.

AUTISME SPECTRUMAANDOENINGEN

Hoewel niet alle kinderen met duplicaties autisme ontwikkelen, zal de meerderheid waarschijnlijk voldoen aan de klinische criteria voor een autismespectrumstoornis (ASS). Klinische studies melden dat 77 – 100% van de dup15q-patiënten last heeft van autisme. Manifestaties van een autismespectrumstoornis, met name problemen met sociale interactie, kunnen toenemen van de vroege tot de late kindertijd. Vergeleken met kinderen met niet-syndromale ASS, vertonen kinderen met dup15q-ASD een onderscheidend gedragsprofiel met relatieve kracht in items die verband houden met sociale interesse, waaronder een behouden responsieve sociale glimlach en gerichte gezichtsuitdrukkingen naar anderen - kenmerken die gedragsinterventies kunnen informeren.

Twee onderzoeken met in totaal 226 patiënten met autisme vonden dup15q bij ongeveer 3-5% van de patiënten. Chromosoom 15q11-13-duplicaties zijn de meest voorkomende chromosomale oorzaak bij personen met autisme.

Zintuiglijke verwerkingsstoornissen

Rapporten van ouders suggereren dat sensorische verwerkingsstoornissen wijdverspreid zijn bij het dup15q-syndroom. Deze sensorische verwerkingsstoornissen verstoren het vermogen van het getroffen kind om een ​​optimaal bereik van opwinding te bereiken en te behouden en om zich aan te passen aan uitdagingen in het dagelijks leven. Deze stoornissen komen vaak tot uiting in een overmatige of onderreactie op sensorische input of fluctuaties als reactie op sensorische input.

AANDACHT TEKORT AANDOENINGEN

Attention Deficit Disorder / hyperactiviteit is gemeld bij een aantal kinderen met het dup15q-syndroom.

ANGST STOORNISSEN

Ouderrapporten van angst, agressief of zelfbeschadigend gedrag bij personen met het dup15q-syndroom zijn genoteerd op de online community van de Dup15q Alliance. Meer onderzoek op dit gebied is nodig.

 

 

MEDISCHE

SLAAPPROBLEMEN

Personen met het dup15q-syndroom vertonen een abnormale slaap met verminderde of afwezige slow-wave sleep (SWS), vaak diepe slaap genoemd, die verband houdt met het geheugen. Individuen vertonen ook minder slaapspindels of korte uitbarstingen van hersenactiviteit die optreden tijdens niet-REM-slaap en mogelijk betrokken zijn bij geheugenverwerking. Abnormale slaap kan de cognitieve ontwikkeling ondermijnen, aanvallen verergeren en angst verergeren. (Saravanapandian et al. [2021])

GASTRO-INTESTINALE KWESTIES

Gastro-intestinale problemen tijdens de ontwikkeling worden gemeld bij het dup15q-syndroom. GI-symptomen waren aanwezig bij 76.7% van de personen met idic15-duplicatie en 87.5% met een interstitiële duplicatie. Gerapporteerde GI-symptomen zijn onder meer voedingsproblemen, gastro-oesofageale reflux, constipatie, encopresis (ontlasting van de ontlasting), "schuimende" ontlasting, enz. Gedrag zoals prikkelbaarheid en agressiviteit verbeterden met de behandeling van GI-symptomen bij verschillende proefpersonen.

AANVALAANDOENINGEN

Aanvallen vormen een belangrijk medisch kenmerk van het dup15q-syndroom. Meer dan de helft van alle mensen met dup15q krijgt minstens één aanval. Epileptische aanvallen beginnen meestal tussen de leeftijd van zes maanden en negen jaar, meestal met meerdere typen aanvallen, waaronder infantiele spasmen en myoclonische, tonisch-clonische, absente- en/of focale aanvallen. Bij deze populatie kan het begin van de aanval optreden tot in de puberteit en jongvolwassenheid. Getroffen personen kunnen beginnen met één aanvalstype, terwijl andere typen opduiken naarmate het individu ouder wordt. Kinderen met epilepsie blijken een lagere cognitieve en adaptieve functie te hebben dan kinderen zonder epilepsie.

Infantiele spasmen (IS): Het Dup15q-syndroom is een van de meest voorkomende bekende oorzaken van infantiele spasmen. Infantiele spasmen zijn repetitieve, maar vaak subtiele bewegingen, zoals schokken met het middengedeelte, het laten vallen van het hoofd, het opheffen van de armen of het knipperen met grote ogen. Infantiele spasmen kunnen verkeerd worden gediagnosticeerd als koliek, reflux of een schrikreflex. Maar liefst 40% van de personen met epileptische aanvallen presenteert zich aanvankelijk met infantiele spasmen; van deze groep ontwikkelt ongeveer 90% vervolgens andere typen aanvallen.

Lennox Gastaut-syndroom (LGS): Infantiele spasmen bij personen met het dup15q-syndroom ontwikkelen zich vaak tot Lennox Gastaut-syndroom en andere complexe aanvalspatronen die moeilijk te beheersen kunnen zijn. LGS wordt gekenmerkt door terugkerende aanvallen (epilepsie) die vroeg in het leven beginnen. Getroffen personen hebben meerdere soorten aanvallen, een bepaald patroon van hersenactiviteit (slow spike-and-wave genaamd) gemeten door een test die een elektro-encefalogram (EEG) wordt genoemd.

Ontwikkelingsepileptische encefalopathie (DEE): Ssommige personen met het dup15q-syndroom kunnen ook worden geacht een ontwikkelingsstoornis te hebben Epileptische encefalopathie. Ontwikkelings- en epileptische encefalopathie (DEE) verwijst naar een groep ernstige epilepsie die wordt gekenmerkt door zowel aanvallen, die vaak resistent zijn tegen geneesmiddelen, als encefalopathie, een term die wordt gebruikt om een ​​aanzienlijke ontwikkelingsachterstand of zelfs verlies van ontwikkelingsvaardigheden te beschrijven.

De respons op de behandeling is variabel. Sommige aanvallen zijn gemakkelijk onder controle te krijgen met de eerste medicatie, andere aanvallen worden een tijdje onder controle gehouden en worden dan complexer, en sommige getroffen personen ervaren hardnekkige aanvallen die nooit onder controle zijn gehouden met medicatie. Onhandelbare epilepsie bij personen met dup15q kan leiden tot invaliderende secundaire effecten, waaronder vallen of ontwikkelingsregressie. Dit komt voor bij meer dan de helft van de personen met frequente, ongecontroleerde aanvallen of niet-convulsieve status epilepticus.

VERHOOGD RISICO OP PLOTSELINGE DOOD

Er is een verhoogd risico op plotseling, onverwacht en momenteel onverklaard overlijden bij kinderen en jongvolwassenen van 7 jaar en ouder met chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom. Het risico is klein, geschat op 0.5-1% per persoon per jaar, maar een significante minderheid. Deze sterfgevallen vinden bijna altijd plaats tijdens de slaap en de meeste (maar niet alle) zijn opgetreden bij tieners en jonge volwassenen met epilepsie. Niet-ambulante status en slechte controle van aanvallen lijken risicofactoren te zijn voor SUDEP bij personen met maternale dup15q.

Artsen moeten alert zijn op mogelijk relevante symptomen en hun patiënten opvolgen op basis van hun beste klinische oordeel. 

ANDERE MEDISCHE PROBLEMEN

Andere gemelde medische problemen zijn onder meer een hoge pijngrens, terugkerende luchtweginfecties in de kindertijd, effusies van het middenoor waarvoor buisjes nodig zijn, eczeem, vroegtijdige puberteit, andere onregelmatige menstruatie, te veel eten en gewichtstoename. Scoliose wordt ook gemeld in de adolescentie.