Dup15q Alliance Research Grant-programma
Onderzoekers die worden gefinancierd door de Dup15q Alliance hebben een sterke geschiedenis in het verkrijgen van aanvullende financiering, hoofdonderzoekers die financiering (> $ 400,000) ontvingen van de Dup15q Alliance, haalden vervolgens nog eens $ 2.5 miljoen van de NIH voor dup15q-syndroom-gerelateerd onderzoek.
De DREAM (Dup15q Rnderzoek Ebetrokkenheid, Aactiviteiten, en Mechanismen) Fonds subsidieprogramma ondersteunt nieuwe en gevestigde onderzoekers die werken aan translationele projecten om de vooruitgang bij de identificatie en ontwikkeling van doelwitten voor geneesmiddelen te vergemakkelijken. Deze financieringsmogelijkheid staat open voor onderzoekers van gevestigde academische of onderzoeksinstellingen. Onderzoekers die in de Verenigde Staten wonen, hoeven geen Amerikaans staatsburger te zijn om financiering aan te vragen.
Beleid inzake indirecte kosten van Dup15q Alliance
Voor onderzoekssubsidies, inclusief postdoctorale beurzen, verstrekt de Dup15q Alliance geen indirecte kosten. (Beleid aangenomen op 7-17-2014 in organisatorische statuten en richtlijnen)
Voor vragen kunt u contact opnemen met onderzoek@dup15q.org.
Ontvangers van Dup15q Alliance Grant
Dr. Natalia DeMarco-García
Dr. De Marco is assistent-professor neurowetenschappen aan het Brain and Mind Research Institute van het Weill Cornell Medical College. Ze behaalde haar BS in moleculaire genetica en biotechnologie aan de Universiteit van Buenos Aires en haar Ph.D. in neurobiologie en gedrag aan Columbia University.
Project titel: Een in vivo strategie om de impact van GABRB3-mutaties op de ontwikkeling van corticale circuits te bestuderen
Projectdata: 2024 - 2025
Verlenen: $25,000
De voorgestelde experimenten zullen de impact beoordelen van risicovolle ASS-mutaties op de menselijke chromosoom 15q-locus op de rijping van GABAergische circuits. Het werk heeft tot doel te ontdekken hoe vroege GABAergische disfunctie, inclusief kopie-aantalvariatie in de kritieke regio op 15q, leidt tot blijvende neuropathologieën zoals het Dup 15q-syndroom. Dit project zal ons begrip vergroten van hoe GABAerge activiteit de vroege rijping van de hersenen beïnvloedt tijdens kritieke perioden van ontwikkeling en hoe dit proces misgaat bij neurologische ontwikkelingsstoornissen, wat leidt tot verminderd gedrag. De resultaten zullen voorlopig inzicht verschaffen in hoe toegenomen Gabrb3 zich manifesteert als het Dup15q-syndroom om het potentieel ervan als toekomstig medicijndoelwit te beoordelen.
Dr. Jason Yi
Jason Yi, PhD is universitair docent Neurowetenschappen bij Washington University School of Medicine. Zijn onderzoek richt zich op het begrijpen van de moleculaire routes die betrokken zijn bij de ontwikkeling en functie van het zenuwstelsel, vooral in de context van autismespectrumstoornissen (ASS).
Project titel: Diepe fenotypering van muismodellen van UBE3A-functieversterking
Projectdata: 1 februari 2024 – 31 januari 2025
Verlenen: $ 47,158.00 (medegefinancierd door Dup15q Alliance en het Orphan Disease Center in Upenn)
Samenvatting: Het Dup15q-syndroom wordt veroorzaakt door een duplicatie of verdrievoudiging van chromosoom 15q11-13 van de moeder, terwijl individuen met duplicaties van de vader zich doorgaans ontwikkelen. Er zijn meer dan twintig genen binnen chromosoom 20q15-11, maar onder hen is Ube13a het enige gen dat uitsluitend tot expressie wordt gebracht vanuit het moederlijke allel in neuronen. Deze waarnemingen suggereren sterk dat overmatige UBE3A-eiwitactiviteit de belangrijkste oorzaak is van ziektefenotypes bij het Dup3q-syndroom. Dit voorstel zal een diepgaande fenotypische analyse uitvoeren van een allelische reeks muizen die gain-of-function-mutaties bezitten in Ube15a van toenemende ernst. Door dit te doen zal ons onderzoek specifieke fenotypes bij muizen identificeren die worden veroorzaakt door overmatige UBE3A-eiwitactiviteit. Deze onderzoeken zullen waardevolle modellen en informatie opleveren die kunnen worden gebruikt om therapeutische strategieën voor deze aandoening te ontwerpen.
Dr Ype Elgersma
Ja Elgersma is een professor aan de Erasmus Universitair Medisch Centrum in Rotterdam, en wetenschappelijk directeur van het ENCORE Expertisecentrum voor Neuroontwikkelingsstoornissen. Zijn laboratorium richt zich op moleculaire en cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan neurologische ontwikkelingsstoornissen
Project titel: Karakterisering van een nieuw Dup (Atp10a-Tub5gcp5) 'Dup15q' muismodel met verschillende niveaus van UBE3A
Projectdata: 2023 - 2024
Verlenen: $50,000
Dup15q-syndroom is een neurologische ontwikkelingsstoornis die wordt veroorzaakt door duplicaties van een gebied op chromosoom 15, wat vaak resulteert in een verstandelijke beperking en hardnekkige epilepsie. Recente bevindingen geven aan dat de symptomen kunnen worden veroorzaakt door een interactie van de UBE3A-gen (Ubiquitin Protein Ligase 3A) met andere genen in het gedupliceerde gebied. De precieze interactie tussen UBE3A en de andere gedupliceerde genen is echter onduidelijk. Het team van Dr. Elgersma stelt voor om een nieuw muismodel te ontwikkelen om de interactie en het dosiseffect van deze genen te bestuderen. Indien succesvol, zal dit project een nieuw representatief muismodel van het Dup15q-syndroom genereren, dat een belangrijk hulpmiddel zal zijn om het syndroom te bestuderen en om potentiële therapieën in de toekomst te testen.
De eenjarige subsidie wordt gefinancierd in samenwerking met CURE epilepsie, wiens deel wordt gesponsord door het Robert Withrow Wier Fund.
Dr. Gilles Trave

Verlenen: $ 100,000 per jaar ($ 200,000 in totaal) * Dit onderzoeksproject wordt gezamenlijk gefinancierd door Dup15q Alliance en Angelman Syndrome Foundation.
Overzicht: UBE3A is een eiwit dat andere eiwitten tagt om in de cel te worden afgevoerd. Het werkt samen met een ander eiwit, HERC2, dat ook een vergelijkbare functie heeft. Personen bij wie beide exemplaren van HERC2 zijn verwijderd, hebben een neurologische ontwikkelingsstoornis met kenmerken die lijken op het Angelman-syndroom.
Dr. Trave zal de interactie tussen UBE3A en HERC2 bestuderen om belangrijke genen voor neurologische ontwikkeling te reguleren en beter te begrijpen hoe UBE3A en HERC2 samenwerken.
Deze studie heeft tot doel:
- Creëer de eerste 3D-structuur van UBE3A van volledige lengte met en zonder HERC2
- Bepaal de andere eiwitten die interageren met het UBE3A / HERC2-complex
Dit zou toekomstige studies moeten helpen om beter te begrijpen hoe UBE3A samen met HERC2 de hersenontwikkeling beïnvloedt.
Dr Ben Philpot

Project titel: Verkenning van kritieke perioden voor UBE3A-overexpressie bij het Dup15q-syndroom en ASS
Projectdata: 2019 - 2021
Verlenen: $ 50,000 per jaar ($ 100,000 in totaal)
Abstract: Het Dup15q-syndroom is verantwoordelijk voor 1-3% van alle autismespectrumstoornissen en brengt een aanzienlijk risico op epileptische aanvallen met zich mee, die dodelijk kunnen zijn. Individuen met Dup15q erven extra kopieën - meestal 1 of 2 - van genen binnen het 1511.2-q13 chromosoomgebied. Het is onduidelijk welke van deze bijdragen aan de aandoening, of hoe ze het risico op aanvallen verhogen, maar UBE3A is naar voren gekomen als een primair kandidaat-gen. We zullen nieuwe muismodellen genereren om te onderzoeken hoe extra UBE3A-kopieën het risico op aanvallen met zich meebrengen. Onze muizen zullen 1 of 2 extra Ube3a-kopieën bij zich hebben, wat overeenkomt met de UBE3A-overdosering die wordt waargenomen in Dup15q. Met behulp van deze modellen zullen we de belangrijkste aspecten van de expressie van aanvallen bestuderen: 1) initiële reacties op aanvalsveroorzakende medicijnen (aanvalsdrempel), (2) reacties op herhaalde, terugkerende aanvallen (epilepsie) en (3) letaliteit tijdens aanvallen, die ons helpen om een plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) te modelleren, een ernstig risico voor personen met Dup15q. We zullen ook elektro-encefalografie (EEG) uitvoeren op onze muizen om te bepalen of UBE3A-overdosering veranderingen in hersenritmes veroorzaakt die worden gezien in de Dup15q-populatie. Ons project zal inzicht opleveren in de relatie tussen een belangrijk Dup15q-gen en de slopende aanvallen die individuen met de aandoening teisteren, en tijdens het proces uitstekende trainingsmogelijkheden bieden in het gedrag van aanvallen en in vivo elektrofysiologie. Belangrijk is dat onze modellen toepasbaar zijn op de studie van alle relevante Dup15q-fenotypes, en dat ze omkeerbare Ube3a-overexpressie vertonen, zodat de therapeutische voordelen van het terugbrengen van Ube3a naar normale niveaus kunnen worden onderzocht.
Dr. Charlotte DiStefano

Na het behalen van een BS in speciaal onderwijs van de New York University en een Ed.M. in Mind Brain and Education van de Harvard University, behaalde Dr. Charlotte Distefano haar Ph.D. in psychologische studies in het onderwijs van UCLA. Ze voltooide haar postdoctorale opleiding aan het UCLA Center for Autism Research en onder begeleiding van Drs. Connie Kasari en Shafali Jeste. Voordat ze haar doctoraat behaalde, werkte dr. DiStefano als lerares speciaal onderwijs met kinderen met ASS, zowel in New York City als in Los Angeles.
Klinisch gezien ziet Dr. DiStefano patiënten in de Neurologische ontwikkelingskliniek voor kinderen en volwassenen en de Kliniek voor neurogenetische ontwikkeling. Ze geeft beoordeling en evaluatie van kinderen met ASS en gerelateerde neurologische ontwikkelingsstoornissen, evenals behandelconsulten met betrekking tot taal- en communicatieontwikkeling.
Verlenen: $25,000
Overzicht: Deze studie zal een telezorgmodel gebruiken om de ontwikkelings- en klinische kenmerken van kinderen met het dup15q-syndroom op afstand te beoordelen en de haalbaarheid, gevoeligheid en test-hertestbetrouwbaarheid van de maatregelen te evalueren. We zullen gebruik maken van de Parent-Administered NeuroDevelopmental Assessment Box (PANDABox), een atelehealth-gebaseerde beoordelingsreeks voor kinderen met zeldzame syndromen, samen met de Brief Observation of Social Communication Change (BOSCC). PANDABox integreert experimentele methoden (bijv. Geautomatiseerde monitoring van de hartslag, vocalisaties) met door ouders geleide kinderen tussen de 2 en 10 jaar (interstitiële en isodicentrische), die ambulant zijn en geen of minimale gesproken taal gebruiken. Deelnemers vullen twee batterijen voor eerste beoordeling op afstand binnen een week na elkaar. Deze beoordelingen zullen worden gebruikt om de test-hertestbetrouwbaarheid te onderzoeken. De deelnemers vullen dan ongeveer 6 maanden later een derde batterij voor beoordeling op afstand in. Dit tijdpunt zal worden gebruikt om veranderingen in de tijd in de experimentele variabelen te onderzoeken. Gegevens van alle drie de tijdstippen zullen worden gebruikt om de haalbaarheid en verdraagbaarheid van de experimentele maatregelen te onderzoeken. Op basis van de verstrekte financiering kunnen we twee PANDABox-kits maken. We verwachten dat de eerste twee tijdstippen vereisen dat de kits drie weken in gebruik zijn (twee geven het gezin de mogelijkheid om twee evaluatiesessies te voltooien), terwijl het laatste tijdstip vereist dat de kits twee weken in gebruik zijn. Met deze tijdlijn kunnen we gegevens van 10 gezinnen verzamelen en analyseren binnen de financieringsperiode, wat voldoende is om te voltooien
de voorgestelde piloottesten.
Dr. Alan Zaslaver
Project titel: Een uitgebreide functionele analyse van Dup15q-genen: fenotypisch effect en behandeling na herstel
Projectdata: 2/1/25 – 1/31/26
Verlenen: $47,038 (medegefinancierd door Dup15q Alliance en Orphan Disease Center bij UPenn via Million Dollar Bike Ride)
Overzicht: Dup15q-syndroom wordt veroorzaakt door verhoogde expressie van genen in het gedupliceerde gebied van chromosoom 15. Omdat Dup15q-syndroomdiagnoses na de geboorte optreden, hebben veel neurologische ontwikkelingstekorten zich al ontwikkeld tijdens de zwangerschap. Het voorgestelde werk zal een rondwormmodel van nematoden gebruiken om combinaties van Dup15q-genen te identificeren die de neurologische ontwikkeling beïnvloeden. Vervolgens zullen ze meten hoe het verminderen van de expressie van veel Dup15q-genen in volwassen rondwormen de neurale activiteit en het gedrag verbetert. Door combinaties van genen te testen, probeert de groep van Dr. Zaslaver de weg vrij te maken voor multi-gen therapeutische benaderingen bij Dup15q-syndroom.
Dr Matthew Judson
Project titel: Pilotproject om de evaluatie van ASO's voor de behandeling van het Dup15q-syndroom te versnellen
Projectdata: 1-1-25 - 12-31-25
Verlenen: $ 50,000 (DREAM-subsidie)
Overzicht: De symptomen van het Dup15q-syndroom zijn vaak ernstiger wanneer er sprake is van extra genen.
kopieën worden moederlijk geërfd in plaats van vaderlijk. Aangezien UBE3A de enige is
gen in de regio die uitsluitend tot expressie komt uit maternaal DNA, overexpressie van UBE3A is
waarschijnlijk een driver van Dup15q-syndroom pathofysiologie. Het voorgestelde werk zal beoordelen
hoe het verminderen van de hoge Ube3a-expressie in een Dup15q-syndroommuismodel zou kunnen
verbeteren gedragstekorten. Door gebruik te maken van een antisense oligonucleotide (ASO), Dr. Judson's
Pilotstudies zullen waardevolle inzichten verschaffen in de dosering, duur en toedieningsweg van
toediening voor een UBE3A-gentherapie.