Eén gen onvoldoende om rekening te houden met dup15q, Angelman-kenmerken
/ Spectrum Nieuws /
Meerdere genen vormen de kenmerken van de aan autisme gekoppelde aandoeningen dup15q-syndroom en Angelman-syndroom, volgens twee nieuwe niet-gepubliceerde onderzoeken. Het werk werd dinsdag gepresenteerd om Neurowetenschappen 2022 in San Diego, Californië.
Angelman-syndroom wordt veroorzaakt door deleties of mutaties in de maternale kopie van het 15q11-13 chromosomale gebied, terwijl het dup15q-syndroom voortkomt uit duplicaties ervan. Hoewel kenmerken verschillen voor de twee aandoeningen - dup15q resulteert bijvoorbeeld vaker in autisme - zijn beide syndromen gekoppeld aan een verhoogde kans op toevallen en ontwikkelingsachterstand.
Onderzoekers hebben lang vermoed dat een enkel gen in de regio, UBE3A, het Angelman-syndroom veroorzaakt, en het wordt ook beschouwd als een belangrijk doelwit voor het dup15q-syndroom. Over- of onderexpressie van de moederlijke, maar niet vaderlijke, 15q11-13-regio leidt tot een van de twee aandoeningen - onderzoekers wijzen op het idee dat UBE3A, dat tot zwijgen wordt gebracht op de vaderlijke kopie door imprinting, op schuld.
Mensen met het Angelman-syndroom die de expressie van UBE3A en andere genen in de 15q11-13-regio verliezen, hebben ernstigere eigenschappen dan degenen die alleen UBE3A missen. En diermodellen die UBE3A tot overexpressie brengen, doen dat niet volledig vastleggen het fenotype van het dup15q-syndroom - wat suggereert dat andere genen ook de eigenschappen vormen die met die aandoening zijn geassocieerd.
Maar welke eigenschappen voortkomen uit atypische expressie van UBE3A en welke andere genen er mogelijk bij betrokken zijn, is onduidelijk, zegt Marwa Elamine, een postdoctoraal onderzoeker in Eric Levine's lab aan de University of Connecticut School of Medicine in Farmington, die een van de posters presenteerde.
Het nieuwe werk bevestigt dat veranderingen in UBE3A-expressie bijdragen aan veel, maar niet alle, atypische eigenschappen die worden gezien in neuronen die dup15q- en Angelman-syndroommutaties dragen.
De bevindingen hebben belangrijke implicaties voor de ontwikkeling van behandelingen, zegt Ben Philpot, hoogleraar celbiologie en fysiologie aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, die niet betrokken was bij de studies. "Het aanpakken van enkele van de andere genen kan ook therapeutisch voordeel opleveren."
Neuronen gegroeid uit stamcellen van mensen met het dup15q-syndroom vuren meer spontane actiepotentialen af dan controleneuronen die dezelfde genetische achtergrond hebben maar geen extra chromosomale regio, de onderzoekers eerder gemeld. Dat soort extra activiteit zou kunnen leiden tot de aanvallen die worden waargenomen bij mensen met de aandoening, veronderstelt het team.
Dup15q-neuronen hebben ook verminderde remmende postsynaptische stromen en een meer permeabel celmembraan, vond het team in de studies Elamin gepresenteerd, dat ook beschikbaar is als ongepubliceerd preprint. Het verlagen van UBE3A-expressie met behulp van een antisense-oligonucleotide (ASO), een korte RNA-streng die eiwitexpressie kan wijzigen, normaliseert de spontane activiteit en intrinsieke prikkelbaarheid van de cellen, maar verandert niets aan hun membraanpermeabiliteit.
De meest voorkomende vorm van het dup15q-syndroom komt voort uit een 'isodencentrische duplicatie', wat resulteert in twee extra kopieën van het maternale 15q11-13 chromosomale gebied. Omdat vaderlijke UBE3A stil is, resulteert dat in drie functionele kopieën van het gen in tegenstelling tot de typische.
Om diezelfde overmaat aan UBE3A te repliceren zonder andere genen in de 15q11-13-regio tot overexpressie te brengen, gebruikten Elamin en haar collega's neuronen die afkomstig waren van een persoon die twee exemplaren van UBE3A op hun vaderlijke chromosoom heeft en gebruikten ze een ASO om die kopieën ongedaan te maken. Overexpressie van UBE3A repliceerde de intrinsieke hyperexcitabiliteit die wordt waargenomen in dup15q-cellen, maar niet de veranderde synaptische transmissie of verhoogde membraanpermeabiliteit, ontdekte het team.
Neuronen die zijn gekweekt uit stamcellen van mensen met het Angelman-syndroom hebben verschillende eigenschappen, afhankelijk van hoeveel van de 15q11-13-regio is aangetast, vond het team in werk gepresenteerd in hun tweede poster, wat suggereert dat UBE3A ook daar niet het hele verhaal is.
Cellen die een volledige deletie van de regio dragen, zijn prikkelbaarder en hebben meer atypische synaptische activiteit dan cellen die alleen een functieverlies-mutatie in UBE3A hebben, toonden de onderzoekers aan.
"De andere genen zijn duidelijk betrokken", zegt Levine.
INaast UBE3A bevat het 15q11-13-gebied genen die coderen voor een receptor voor het remmende neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA). In tegenstelling tot UBE3A worden die genen tot expressie gebracht door zowel de maternale als de vaderlijke kopieën. En omdat veel mensen met het dup15q-syndroom ook epilepsie hebben, veronderstelde het team dat er iets mis zou kunnen gaan met deze receptor, die het doelwit is van veel anti-epileptica.
Het verlagen van de expressie van de receptorsubeenheid GABRB3 met behulp van een ASO verminderde de hyperexciteerbaarheid van dup15q-neuronen. En hetzelfde doen in neuronen van mensen met het Angelman-syndroom versterkte hun problemen met remmende transmissie, maar had geen invloed op andere eigenschappen van de cel - waardoor het team geloofde dat verminderde expressie van GABRB3 op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de synaptische veranderingen die worden waargenomen bij het Angelman-syndroom. neuronen.
Het normaliseren van receptorniveaus tijdens de ontwikkeling kan de neuronen "een kans geven om te proberen zich op een meer typische manier te ontwikkelen", zegt Deepa Anjan Kumar, een afgestudeerde student in het laboratorium van Levine die het werk presenteerde. Maar, zegt ze, de resultaten zijn voorlopig en moeten worden bevestigd.
De bevindingen suggereren dat wetenschappers zich op andere genen dan UBE3A moeten richten om het volledige spectrum van eigenschappen die in de omstandigheden worden waargenomen aan te pakken, zegt Anjan Kumar.
Dit kan ook andere voordelen hebben. Ten eerste moet het normaliseren van UBE3A-niveaus vroeg in de ontwikkeling plaatsvinden om een sterk effect te hebben, zegt Levine. Maar het richten op andere genen, zoals die coderen voor de GABA-A-subeenheden, kan later in de ontwikkeling nuttig zijn, zegt hij.
Het team is van plan om te onderzoeken hoe expressie van andere twee GABA-A-subeenheden - evenals andere genen in de 15q11-13-regio - bijdragen aan de neuronale functie. Als ze andere genen dan UBE3A kunnen identificeren die bijdragen aan de fenotypes van de aandoening, kunnen onderzoekers betere muismodellen ontwikkelen voor het vertalen van behandelingen, zegt Levine.
Lees meer meldingen van Neurowetenschappen 2022.
