Síndrome de Duplicação de Morte Súbita no Cromossomo 15q11.2-q13.1

Consultoria Médica

Informamos que existe um risco aumentado de morte súbita e inesperada entre crianças e adultos com a síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1 (dup15q). Estamos publicando este comunicado para que os médicos possam estar alertas sobre sintomas potencialmente relevantes e acompanhar seus pacientes usando seu melhor julgamento clínico com essas informações.

Descrição do cluster de morte súbita

Desde abril de 2006, a Dup15q Alliance soube de uma série de mortes repentinas e inesperadas de jovens com a síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1. Esses jovens, desde a infância até a idade adulta, foram descritos por seus pais, terapeutas e médicos como animados, enérgicos e afetados pela deficiência cognitiva, autismo e TDAH que são comuns na síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1. Muitos desses indivíduos tinham epilepsia que parecia estar bem controlada em alguns, mas mal controlada em outros.

Nesse mesmo período, vários outros jovens com duplicações do cromossomo 15q11.2-q13.3 que eram clinicamente frágeis devido ao estado neurológico envolvido faleceram. Várias dessas crianças clinicamente frágeis morreram de maneira repentina e inesperada.

Todas as crianças saudáveis ​​e várias das crianças clinicamente frágeis morreram durante a noite enquanto estavam na cama, provavelmente dormindo. Os pais relataram não ter ouvido nada alarmante durante a noite, incluindo qualquer evidência aberta de eventos convulsivos.

As autópsias realizadas foram normais no nível de patologia macroscópica, incluindo exame cardíaco e pulmonar, e nenhuma patologia microscópica identificou uma causa de morte.

Causas potenciais em consideração:

Morte súbita inexplicável em epilepsia (SUDEP)

A causa da SUDEP ainda é desconhecida, mas acredita-se que seja decorrente de parada respiratória ou cardíaca, geralmente após uma ou mais convulsões.

Possível parada respiratória primária

Como a maioria desses eventos acontecia à noite, foi levantada a possibilidade de apneia do sono. Uma equipe do Hospital Infantil de Boston relatou anormalidades no estudo do sono em dois pacientes com síndrome dup15q. Cada um dos pacientes estudados teve crises tônicas generalizadas; um apresentava apneias centrais associadas a hipóxia significativa que ocorria com crises eletrográficas clínicas e subclínicas, o outro apresentava apneias centrais independentes também com dessaturação de oxigênio, mas sem alterações EEG temporalmente relacionadas. Por causa dessa preocupação, muitos pacientes fizeram recentemente estudos do sono com polissonografia. Até o momento, a Dup15q Alliance não foi informada de nenhuma anormalidade importante na maioria dos casos. No entanto, existe um plano de coleta sistemática de dados que pode contribuir para maiores conhecimentos.

Possível evento cardíaco primário

Não há problemas cardíacos congênitos documentados na síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1 e houve muitos EKGs normais e eventos de monitoramento de EKG de 24 horas, mas poucos em indivíduos que morreram subitamente mais tarde. No entanto, ritmo cardíaco anormal, infarto do miocárdio ou cardiomiopatia não podem ser excluídos. Uma das mortes súbitas na coorte clinicamente frágil pode ter sido devido a uma parada cardíaca súbita, potencialmente mediada pelo vagal.

Morte relacionada a convulsão

Indivíduos com dup15q têm uma alta taxa de convulsões (~ 60%) e algumas dessas epilepsias podem ser muito graves. Dado que a maioria desses indivíduos saudáveis ​​(e provavelmente todos os clinicamente frágeis) teve convulsões, eles provavelmente desempenham algum papel, mas a extensão desse papel ainda não é bem compreendida. Uma convulsão prolongada pode comprometer as funções cardíaca e respiratória e, por definição, não seria considerada SUDEP (uma vez que o estado de mal epiléptico é uma causa separada de morte).

Os médicos devem estar cientes de que a disfunção mitocondrial pode contribuir para a parada respiratória ou cardíaca. Em 2003, Pauline Filipek, MD, publicou uma descoberta de caso de disfunção mitocondrial em pacientes autistas com duplicações 15q (Annals of Neurology, 53 (6), 801-804).

Assistência Domiciliária

Não temos evidências suficientes para conectar de forma definitiva qualquer tratamento medicamentoso a qualquer uma das mortes. Alguns pacientes faziam uso de medicamentos agonistas do receptor GABA-A, como benzodiazepínicos, fenobarbital ou derivados do álcool. No entanto, não é certo se há alguma relação causal entre esses medicamentos e o maior risco de morte súbita. Os médicos podem querer ter cuidado ao prescrever esse tipo de medicamento, pois eles tendem a ser sedativos e podem causar supressão respiratória.

Além disso, visto que os receptores GABA são duplicados em indivíduos com síndrome dup15q, os medicamentos listados acima podem não ser eficazes para o controle das crises em longo prazo. No entanto, medicamentos, como benzodiazepenos, ainda podem ser benéficos como medicação de resgate para interromper convulsões agudamente. Os médicos devem avaliar cada caso individualmente para determinar o curso do tratamento.

Assessments

O Conselho Consultivo Profissional da Aliança Dup15q não tem avaliações adicionais específicas para recomendar neste momento, mas os médicos devem olhar cuidadosamente para o histórico médico de cada criança (especialmente qualquer sinalizador respiratório, cardíaco ou metabólico potencial, histórico de convulsões e resposta geral à doença), exame físico e avaliações laboratoriais relevantes. As seguintes investigações adicionais podem ser consideradas se os sinais ou sintomas justificarem (entre outros): Ecocardiograma cardíaco para descartar cardiomiopatia e hipertrofia ventricular esquerda ou direita, infarto ou anormalidades do movimento da parede ou outros achados cardíacos anormais. O eletrocardiograma de média de sinal é mais sensível do que um ECG de rotina e é uma ferramenta útil de triagem não invasiva para aumentar o risco de morte cardíaca súbita. Um monitor de ritmo cardíaco de 24 horas (“Holter”) pode ajudar a detectar arritmias cardíacas, percebendo que muitas vezes é difícil obter um estudo completo. Deve-se ressaltar que tais anormalidades ainda não foram identificadas nesta população. Um estudo do sono noturno com monitoramento da respiração, oximetria de pulso e EKG (como é feito como parte de um estudo do sono ou polissonografia) pode ser considerado, idealmente em combinação com o registro EEG noturno.

Recursos de Pesquisa

A pesquisa está em andamento para investigar a morte súbita na síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1. Várias das famílias fizeram uma doação de tecido cerebral no momento da morte de seu filho. O Autism Tissue Program (ATP) está coordenando os exames neuropatológicos. As famílias são encorajadas a considerar solicitar uma autópsia e fazer uma doação de tecido no momento da morte de seu filho, seja ela repentina e inesperada ou no final de uma vida mais normal. Relatórios de autópsia e tecido cerebral são recursos críticos para os esforços de pesquisa em andamento. O planejamento antecipado para doação de tecidos e autópsia é fortemente encorajado. O Programa de Tecidos para Autismo é um recurso para famílias que desejam fazer doações de tecidos. As famílias podem fazer o pré-registro no ATP em seu site: www.brainbank.org. O registro norte-americano da SUDEP (http://www.sudepregistry.org) colabora com a Aliança Dup15q e a ATP na coleta de dados clínicos (por exemplo, vídeo EEG, ressonância magnética, entrevista de cuidadores) em pacientes com síndrome dup15q e morte súbita.

A Dup15q Alliance está coletando informações de famílias que buscam estudos cardíacos, metabólicos ou do sono adicionais com seus resultados (normais ou anormais). As famílias são encorajadas a se registrar para ESCADA.

Entre em contato conosco em 15qnetworkcoordinator@dup15q.org se tiver alguma dúvida.