- PMID: 34538422
- PMCID: PMC8571044
- DOI: 10.1016 / j.biopsych.2021.07.018
Fundo: A síndrome de duplicação do cromossomo 15q11-q13 (Dup15q) é um distúrbio neurogenético causado por duplicações da cópia materna dessa região. Além de hipotonia, déficits motores e distúrbios de linguagem, os pacientes com Dup15q geralmente atendem aos critérios para transtorno do espectro do autismo e têm alta prevalência de convulsões. Sabe-se a partir de modelos de camundongos que as deficiências sinápticas são um forte componente da fisiopatologia do Dup15q; no entanto, os fenótipos celulares relacionados às convulsões são menos claros. O desenvolvimento de células-tronco pluripotentes induzidas pelo paciente oferece uma oportunidade única para estudar neurônios humanos com as exatas rupturas genéticas que causam Dup15q.
Métodos: Aqui, exploramos fenótipos eletrofisiológicos em neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de 4 pacientes com Dup15q em comparação com 6 indivíduos de controle não afetados, 1 paciente com duplicação paterna 15q11-q13 e 3 pacientes com síndrome de Angelman.
Resultados: Identificamos várias propriedades dos neurônios Dup15q que podem contribuir para a hiperexcitabilidade neuronal e suscetibilidade a convulsões. Em comparação com os neurônios de controle, os neurônios Dup15q tiveram aumento da frequência e amplitude do evento sináptico excitatório, aumento da densidade de saliências dendríticas, aumento do disparo do potencial de ação e diminuição da transmissão sináptica inibitória. Os neurônios Dup15q também mostraram deficiências na plasticidade sináptica dependente de atividade e na escala sináptica homeostática. Finalmente, os neurônios Dup15q mostraram uma frequência aumentada de disparo de potencial de ação espontâneo em comparação com os neurônios de controle, em parte devido à interrupção dos canais de potássio KCNQ2.
Conclusões: Juntos, esses dados apontam para múltiplos mecanismos eletrofisiológicos de hiperexcitabilidade que podem fornecer novos alvos para o tratamento de convulsões e outros fenótipos associados ao Dup15q.
Palavras-chave: Autismo; Transtorno do espectro do autismo; Cromossomo 15; síndrome Dup15q; Eletrofisiologia; Hiperexcitabilidade; Neurodesenvolvimento; iPSC.
