Jason Yi, PhD é professor assistente de neurociência na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington. A sua investigação centra-se na compreensão das vias moleculares envolvidas no desenvolvimento e função do sistema nervoso, particularmente no contexto da transtornos do espectro do autismo (TEA).

Título do projeto: Fenotipagem profunda de modelos de camundongos com ganho de função UBE3A

Datas do Projeto: 1 de fevereiro de 2024 - 31 de janeiro de 2025

Conceder: $ 47,158.00 (co-financiado pela Dup15q Alliance e The Orphan Disease Center em Upenn)

Resumo: A síndrome Dup15q é causada por uma duplicação ou triplicação do cromossomo materno 15q11-13, enquanto indivíduos com duplicações paternas normalmente se desenvolvem. Existem mais de 20 genes no cromossomo 15q11-13, mas entre eles, Ube3a é o único gene expresso exclusivamente a partir do alelo materno nos neurônios. Estas observações sugerem fortemente que a atividade excessiva da proteína UBE3A é o principal impulsionador dos fenótipos da doença na síndrome Dup15q. Esta proposta irá realizar análises fenotípicas profundas de uma série alélica de camundongos que possuem mutações de ganho de função em Ube3a de gravidade crescente. Ao fazer isso, nosso estudo identificará fenótipos específicos em camundongos causados ​​pela atividade excessiva da proteína UBE3A. Esses estudos fornecerão modelos e informações valiosas que podem ser aproveitadas para projetar estratégias terapêuticas para esse transtorno.

 

Ype Elgersma é professor da Centro Médico da Universidade Erasmus em Rotterdam, e diretor científico do ENCORE Expertise Center for Neurodevelopmental Disorders. Seu laboratório se concentra nos mecanismos moleculares e celulares subjacentes aos distúrbios do neurodesenvolvimento

Título do projeto: Caracterização de um novo modelo de mouse Dup(Atp10a-Tub5gcp5) 'Dup15q' com vários níveis de UBE3A

Datas do Projeto: 2023 - 2024

Conceder: $50,000

A síndrome de Dup15q é um distúrbio do neurodesenvolvimento causado por duplicações de uma região no cromossomo 15, muitas vezes resultando em deficiência intelectual e epilepsia intratável. Descobertas recentes indicam que os sintomas podem ser causados ​​por uma interação do Gene UBE3A (Ubiquitin Protein Ligase 3A) com outros genes na região duplicada. No entanto, a interação precisa entre UBE3A e os outros genes duplicados não é clara.  A equipe do Dr. Elgersma propõe desenvolver um novo modelo de camundongo para estudar a interação e o efeito da dose desses genes. Se for bem-sucedido, este projeto gerará um novo modelo de camundongo representativo da síndrome de Dup15q, que será uma ferramenta importante para estudar a síndrome, bem como para testar possíveis terapias no futuro.

O subsídio de um ano é financiado em parceria com CURA Epilepsia, cuja parte é patrocinada pelo Fundo Robert Withrow Wier.

Gilles Travé obteve o doutorado em biologia molecular e bioquímica pela Universidade de Toulouse (França). Depois de um pós-doutorado em biologia estrutural no EMBL-Heidelberg (Alemanha), foi nomeado cientista pesquisador pelo Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) para trabalhar na Ecole Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (Université de Strasbourg, França). Ele atualmente lidera uma equipe de pesquisa dedicada a estudos de estrutura-função nas oncoproteínas E6 do papilomavírus humano (HPVs). Depois de ter lutado muitos anos para solubilizar as proteínas E6, a equipe resolveu as primeiras estruturas das proteínas E6, livres ou em complexo com vários alvos celulares, obteve várias informações da função da proteína E6, e atualmente está desenvolvendo ferramentas para analisar a base estrutural do grande interação celular dessas pequenas proteínas virais. Gilles Travé publicou vários artigos dedicados à análise e otimização da qualidade das proteínas recombinantes e ministra regularmente cursos práticos sobre este tema, em particular na Universidade de Bergen (Noruega) onde é regularmente convidado como professor visitante.

Conceder: $ 100,000 anualmente ($ 200,000 no total) * Este projeto de pesquisa é financiado conjuntamente pela Dup15q Alliance e pela Angelman Syndrome Foundation.

 

Dr. Trave vai estudar a interação entre UBE3A e HERC2 para regular genes importantes para o neurodesenvolvimento e entender melhor como UBE3A e HERC2 funcionam juntos.

Este estudo visa:

• Crie a primeira estrutura 3D de UBE3A de comprimento total com e sem HERC2
• Determine as outras proteínas que interagem com o complexo UBE3A / HERC2

Isso deve ajudar estudos futuros a entender melhor como o UBE3A funciona com o HERC2 para impactar o desenvolvimento do cérebro.

Dr. Ben Philpot obteve seu Ph.D. em psicobiologia pela University of Virginia em 1997. Ele realizou uma bolsa de pós-doutorado em neurociência no laboratório do Dr. Mark Bear na Brown University e no MIT, antes de vir para a UNC em 2004. Atualmente é um Distinguished Professor Kenan no Departamento de Biologia Celular e Fisiologia, Diretor Associado do UNC Neuroscience Center e membro do Neuroscience Curriculum e do Carolina Institute for Developmental Disabilities (CIDD). Dr. Philpot é o codiretor de uma bolsa de treinamento de pós-doutorado interdisciplinar para o CIDD.

Título do projeto:  Exploração de períodos críticos para a superexpressão de UBE3A na síndrome Dup15q e ASD

Datas do Projeto: 2019 - 2021

Conceder: $ 50,000 anualmente ($ 100,000 no total)

Abstrato: A síndrome Dup15q é responsável por 1-3% de todos os transtornos do espectro do autismo e traz um risco significativo de convulsões, que podem ser letais. Indivíduos com Dup15q herdam cópias extras - geralmente 1 ou 2 - de genes na região do cromossomo 1511.2- q13. Não está claro qual deles contribui para o distúrbio ou como eles aumentam o risco de convulsões, mas o UBE3A surgiu como um gene candidato primário. Iremos gerar novos modelos de mouse para o estudo de como as cópias extras do UBE3A conferem risco de convulsões. Nossos ratos carregam 1 ou 2 cópias extras de Ube3a, refletindo a superdosagem de UBE3A observada em Dup15q. Usando esses modelos, estudaremos os principais aspectos da expressão das crises: 1) respostas iniciais às drogas causadoras das crises (limiar das crises), (2) respostas a crises repetidas e recorrentes (epilepsia) e (3) letalidade durante as crises, o que poderia nos ajude a modelar morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP), um sério risco para indivíduos com Dup15q. Também realizaremos eletroencefalograpia (EEG) em nossos camundongos para determinar se a sobredosagem de UBE3A produz mudanças nos ritmos cerebrais que são observados na população Dup15q. Nosso projeto trará insights sobre a relação entre um gene Dup15q chave e as convulsões debilitantes que assolam os indivíduos com o transtorno e, no processo, fornecerá excelentes oportunidades de treinamento em comportamento convulsivo e eletrofisiologia in vivo. É importante ressaltar que nossos modelos serão aplicáveis ​​ao estudo de quaisquer fenótipos Dup15q relevantes, e eles apresentarão superexpressão reversível de Ube3a, de forma que os benefícios terapêuticos de retornar Ube3a aos níveis normais possam ser explorados.

Dra. Charlotte DiStefano é uma psicóloga clínica com experiência em crianças minimamente verbais com TEA e distúrbios de desenvolvimento neurológico relacionados. Ela é Instrutora Clínica em Psiquiatria e Ciências Biocomportamentais.

Depois de receber um bacharelado em educação especial pela New York University e um Ed.M. em Mind Brain and Education da Harvard University, a Dra. Charlotte Distefano recebeu seu Ph.D. Doutor em Estudos Psicológicos em Educação pela UCLA. Ela completou seu treinamento de pós-doutorado no UCLA Center for Autism Research e sob a orientação dos Drs. Connie Kasari e Shafali Jeste. Antes de obter seu Ph.D., a Dra. DiStefano trabalhou como professora de educação especial com crianças com ASD, na cidade de Nova York e em Los Angeles.

Clinicamente, o Dr. DiStefano atende pacientes na Clínica de Neurodesenvolvimento Infantil e Adulto e na Clínica de Neurogenética do Desenvolvimento. Ela fornece avaliação e avaliação de crianças com TEA e distúrbios de desenvolvimento neurológico relacionados, bem como consultas de tratamento relacionadas ao desenvolvimento da linguagem e da comunicação.

Conceder: $25,000

Resumo: Este estudo irá empregar um modelo de telessaúde para realizar avaliação remota das características clínicas e de desenvolvimento de crianças com síndrome dup15q e avaliar a viabilidade, sensibilidade e confiabilidade teste-reteste das medidas. Usaremos o Parent-Administered NeuroDevelopmental Assessment Box (PANDABox), uma bateria de avaliação baseada em saúde para crianças com síndromes raras, juntamente com a Brief Observation of Social Communication Change (BOSCC). O PANDABox integra métodos experimentais (por exemplo, monitoramento automatizado da frequência cardíaca, vocalizações) conduzidos pelos pais entre as idades de 2 a 10 (intersticiais e isodicêntricos), que são ambulatoriais e não usam ou usam linguagem falada mínima. Os participantes irão completar duas baterias de avaliação remota inicial, com uma semana de intervalo. Essas avaliações serão usadas para examinar a confiabilidade teste-reteste. Os participantes irão então completar uma terceira bateria de avaliação remota, aproximadamente 6 meses depois. Este ponto de tempo será usado para examinar as mudanças ao longo do tempo nas variáveis ​​experimentais. Os dados de todos os três pontos de tempo serão usados ​​para examinar a viabilidade e tolerabilidade das medidas experimentais. Com base no financiamento fornecido, seremos capazes de criar dois kits PANDABox. Prevemos que os dois pontos de tempo iniciais exigirão que os kits sejam usados ​​por três semanas (dois permitem que a família conclua duas sessões de avaliação), enquanto o ponto de tempo final exigirá que os kits estejam em uso por duas semanas. Este cronograma nos permitirá coletar e analisar dados de 10 famílias dentro do período de financiamento, o que é suficiente para completar
o teste piloto proposto.