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Notícias do espectro: https://doi.org/10.53053/SRCT6791
Vários genes moldam as características das condições ligadas ao autismo, síndrome dup15q e síndrome de Angelman, de acordo com dois novos estudos não publicados. O trabalho foi apresentado terça-feira em Neurociência 2022 em San Diego, Califórnia.
Síndrome de Angelman é causada por deleções ou mutações na cópia materna da região cromossômica 15q11-13, enquanto a síndrome dup15q decorre de duplicações dela. Embora os traços sejam diferentes para as duas condições – dup15q resulta mais frequentemente em autismo, por exemplo – ambas as síndromes estão ligadas a uma maior probabilidade de convulsões e atraso no desenvolvimento.
Os pesquisadores há muito suspeitam que um único gene na região, UBE3A, conduz a síndrome de Angelman, e também foi considerado um alvo importante para a síndrome dup15q. A super ou subexpressão da região 15q11-13 materna, mas não paterna, leva a uma ou outra das duas condições - levando os pesquisadores à ideia de que o UBE3A, que é silenciado na cópia paterna por meio de impressão, está em culpa.
Pessoas com síndrome de Angelman que perdem a expressão de UBE3A e outros genes na região 15q11-13 têm traços mais severos do que aqueles que carecem apenas de UBE3A. E os modelos animais que superexpressam o UBE3A não capturar totalmente o fenótipo da síndrome dup15q – sugerindo que outros genes também moldam as características associadas a essa condição.
Mas quais características derivam da expressão atípica de UBE3A e quais outros genes podem estar envolvidos, não está claro, diz Marwa Elamin, pós-doutorando em Eric Levinedo laboratório da Escola de Medicina da Universidade de Connecticut em Farmington, que apresentou um dos cartazes.
O novo trabalho confirma que as alterações na expressão de UBE3A contribuem para muitos, mas não todos, os traços atípicos observados em neurônios portadores de mutações dup15q e da síndrome de Angelman.
As descobertas têm implicações importantes para o desenvolvimento de tratamentos, diz Ben Philpot, professor de biologia celular e fisiologia da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, que não participou dos estudos. “Direcionar alguns dos outros genes também pode fornecer benefícios terapêuticos”.
NEurons cultivados a partir de células-tronco de pessoas com síndrome de dup15q disparam mais potenciais de ação espontâneos do que os neurônios de controle que têm o mesmo background genético, mas nenhuma região cromossômica extra, os pesquisadores relatado anteriormente. Esse tipo de atividade extra pode levar às convulsões observadas em pessoas com a doença, supõe a equipe.
Os neurônios Dup15q também diminuíram as correntes pós-sinápticas inibitórias e uma membrana celular mais permeável, a equipe descobriu no estudo. estudo Elamin apresentado, que também está disponível como um inédito pré-impressão. A redução da expressão de UBE3A usando um oligonucleotídeo antisense (ASO), uma cadeia curta de RNA que pode modificar a expressão de proteínas, normaliza a atividade espontânea e a excitabilidade intrínseca das células, mas não altera sua permeabilidade de membrana.
A forma mais comum da síndrome dup15q decorre de uma "duplicação isodencêntrica", que resulta em duas cópias extras da região cromossômica 15q11-13 materna. Como o UBE3A paterno é silencioso, isso resulta em três cópias funcionais do gene em oposição ao típico.
Para replicar o mesmo excesso de UBE3A sem superexpressar outros genes na região 15q11-13, Elamin e seus colegas usaram neurônios derivados de uma pessoa que tem duas cópias de UBE3A em seu cromossomo paterno e usaram um ASO para silenciar essas cópias. A superexpressão de UBE3A replicou a hiperexcitabilidade intrínseca observada nas células dup15q, mas não a transmissão sináptica alterada ou o aumento da permeabilidade da membrana, descobriu a equipe.
Neurônios cultivados a partir de células-tronco de pessoas com síndrome de Angelman têm propriedades diferentes, dependendo de quanto da região 15q11-13 é afetada, a equipe descobriu no trabalho apresentado em seu segundo cartaz, sugerindo que o UBE3A também não é toda a história.
As células que carregam uma deleção completa da região são mais excitáveis e têm atividade sináptica mais atípica do que aquelas que têm apenas uma mutação de perda de função em UBE3A, mostraram os pesquisadores.
“Os outros genes estão claramente envolvidos”, diz Levine.
IAlém de UBE3A, a região 15q11-13 contém genes que codificam um receptor para o neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA). Ao contrário do UBE3A, esses genes são expressos a partir das cópias materna e paterna. E como muitas pessoas com síndrome dup15q também têm epilepsia, a equipe levantou a hipótese de que algo pode estar errado com esse receptor, que é alvo de muitos medicamentos anticonvulsivantes.
Diminuir a expressão da subunidade do receptor GABRB3 usando um ASO diminuiu a hiperexcitabilidade dos neurônios dup15q. E fazer o mesmo em neurônios de pessoas com síndrome de Angelman aumentou seus problemas com a transmissão inibitória, mas não afetou outras propriedades da célula – levando a equipe a acreditar que a diminuição da expressão de GABRB3 é pelo menos parcialmente responsável pelas alterações sinápticas observadas na síndrome de Angelman neurônios.
A normalização dos níveis de receptores durante o desenvolvimento pode dar aos neurônios “uma oportunidade de tentar se desenvolver de uma maneira mais típica”, diz Deepa Anjan Kumar, um estudante de pós-graduação no laboratório de Levine que apresentou o trabalho. Mas, diz ela, os resultados são preliminares e precisam ser confirmados.
As descobertas sugerem que os cientistas precisarão direcionar outros genes além do UBE3A para abordar todo o espectro de características observadas nas condições, diz Anjan Kumar.
Fazer isso pode ter outros benefícios também. Por um lado, a normalização dos níveis de UBE3A deve ocorrer no início do desenvolvimento para ter um efeito forte, diz Levine. Mas mirar em outros genes, como aqueles que codificam as subunidades GABA-A, diz ele, pode ser benéfico mais tarde no desenvolvimento.
A equipe planeja investigar como a expressão de outras duas subunidades de GABA-A – assim como outros genes na região 15q11-13 – contribui para a função neuronal. Se eles puderem identificar os genes além do UBE3A que contribuem para os fenótipos das condições, os pesquisadores poderão desenvolver melhores modelos de camundongos para traduzir os tratamentos, diz Levine.
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Cite este artigo: https://doi.org/10.53053/SRCT6791
