Barnsjukhuset Los Angeles leder den första precisionshälsoprövningen för Dup15q-syndrom.

Dup15q Forskning i nyheterna

 Barnsjukhuset Los Angeles leder den första precisionshälsoprövningen för Dup15q-syndrom.

FÖR LÄKARE OCH KLINIKER

Den internationella kliniska prövningen utnyttjar en viktig biomarkör som etablerats av ett team på barnsjukhuset i Los Angeles.

Barnsjukhuset Los Angeles har lanserat en ny klinisk prövning för att undersöka en potentiell behandling för Dup15q-syndrom, ett sällsynt genetiskt tillstånd som orsakar utvecklingsförseningar, autismspektrumstörning och epilepsi.

Den randomiserade kontrollerade studien, som kallas Quindecim, är den första kliniska precisionsstudien för hälsan i sjukdomen och innehåller en biomarkör och endpoints som fastställts av ett forskarlag vid Children's Hospital Los Angeles: neurolog Shafali Spurling Jeste, MDoch klinisk psykolog Charlotte DiStefano, doktorsexamen.

Den internationella studien – som syftar till att registrera 90 barn i åldrarna 2-11 och sponsras av ett läkemedelsföretag –öppnade i augusti– Öppnas i ett nytt fönster på CHLA, den ledande platsen, och kommer att omfatta 10 centra över hela landet, samt flera anläggningar i Europa.

"För närvarande har vi behandlingar för epilepsi och vissa beteendeproblem, men vi har inga behandlingar som är specifika för Dup15qs syndrom", säger Dr. Jeste, chef för neurologi, meddirektör för Neurologiska institutet och Las Madrinas ordförande vid barnsjukhuset Los Angeles. "Målet med denna studie är att utvärdera ett potentiellt terapeutiskt medel som skulle vara inriktat på orsaken till dessa kärnsymtom."

En åttaårig resa

Teamet blev först intresserad av en Dup15q-biomarkör för nästan 10 år sedan, efter att ha läst ett spännande fynd begravt i en publicerad fallserie.

Tidningen noterade att patienter med sjukdomen hade ett unikt elektroencefalografi (EEG) hjärnvågsmönster som fick det att se ut som om de tog mediciner - som bensodiazepiner - som ökar en neurotransmittor som kallas GABA i hjärnan. Men patienterna tog inte dessa läkemedel.

Kvinna med ljus hudton och rakt brunt hår bär svarta glasögon och en solbränna topp talar bakom talarstol
Charlotte DiStefano, PhD, talar vid ett Dup15q Alliance-möte
Foto med tillstånd av Dup15q Alliance

"Det är sällsynt att se något så särskiljande, och vi undrade om detta EEG-mönster kunde vara en potentiell biomarkör för detta genetiska tillstånd," förklarar Dr. Jeste. "Det ledde oss på en åttaårig resa för att kvantifiera biomarkören och studera denna population, så om ett läkemedel utvecklades skulle vi vara redo för en klinisk prövning."

För att sammanställa data började hon och Dr. DiStefano delta i årliga konferenser för Dup15q Alliance, en patientgrupp för förespråkande. Konferenserna innehåller ofta ett internationellt familjemöte samt vetenskapliga sessioner.

Forskarna placerade sig bokstavligen i korridoren på konferenshotellet, där Dr. Jeste samlade in EEG-data om barn och Dr. DiStefano utförde beteendemässiga och kognitiva bedömningar i ett närliggande hotellrum.

Under åren har de samlat in data om cirka 100 barn – vilket skapar den största datamängden av prospektivt insamlad information om barn med Dup15q.

"Familjerna vi har träffat är fantastiska. De är så hängivna och så ivriga att vara involverade i forskning”, säger Dr. DiStefano, en ledande utredare i rättegången och ledande psykolog för autism och neuroutvecklingstjänster vid barnsjukhuset i Los Angeles. "De är en stor del av det som förde det här projektet framåt."

Mätning av GABA-aktivitet

För tre år sedan började Dr. Jeste arbeta med Roche Pharmaceuticals för att hjälpa till att utforma en klinisk prövning för att testa ett läkemedel som heter basmisanil – som företaget studerade under andra tillstånd – vid Dup15q-syndrom.

Dup15q orsakas av att ha en extra kopia av en bit av kromosom 15. Just den regionen har många gener som är viktiga för hjärnans utveckling, inklusive många GABA-receptorgener.

"Eftersom dessa GABA-receptorgener dupliceras i dessa barn, är dessa gener överuttryckta, och det kan leda till förändrad, möjligen överdriven, GABA-signalering i hjärnan", förklarar Dr. Jeste, en ledande utredare i rättegången.

Läkemedlet är en GABA-receptorantagonist - i grunden ett ämne som syftar till att minska GABA-aktiviteten i hjärnan. Biomarkören Dr. Jeste och Dr. DiStefano undersökte hjälper till att mäta GABA i hjärnan.

Försöksdeltagare får ett EEG i början av försöket, samt ett andra EEG efter att de har fått läkemedlet. "Vi vill se om det EEG förändras direkt," säger Dr Jeste. "Det kommer att vara måttet på om läkemedlet träffar den specifika vägen."

Vikten av precisionshälsa

Fas 2-studien innehåller också kliniska effektmått baserade på teamets forskning. Medan forskare kommer att undersöka om läkemedlet ändrar EEG-mönster, är den primära slutpunkten att se vilken effekt, om någon, läkemedlet har på ett barns dagliga livsfärdigheter. Dessa färdigheter kommer att mätas med Vineland Adaptive Behaviour Scales.

"En av de utmanande aspekterna av detta tillstånd är att det orsakar ett stort antal funktionsnedsättningar, från lindriga till mycket svåra," noterar Dr. DiStefano. "Våra data visade att Vineland gör ett bra jobb med att mäta färdigheter inom detta område hos barn med Dup15q."

Barn kommer att följas under ett år, och deltagarna kommer att randomiseras i två grupper: Två tredjedelar kommer att få det aktiva läkemedlet, medan en tredjedel kommer att få placebo.

Dr. Jeste – som också är huvudutredare på plats i ett konsortium sponsrat av National Institutes of Health som utvärderar biomarkörer vid autism— tillägger att den här typen av precisionsförsök kommer att bli allt vanligare vid neuroutvecklingsstörningar.

"Biomarkören i Dup15qs syndrom är ganska exceptionell eftersom den är så framträdande", säger hon. "Men det finns så många terapier som utvecklas just nu för neuroutvecklingsstörningar. Vi hoppas att biomarkörer kan hjälpa till att avgöra inte bara om läkemedel träffar ett mål, utan också vilka undergrupper av barn som kan dra nytta av specifika typer av terapi. Denna precisionsnivå är nästa nödvändiga steg inom vårt område."

Läs mer om det Neurologiska institutet på barnsjukhuset i Los Angeles.