- PMID: 34538422
- PMCID: PMC8571044
- DOI: 10.1016 / j.biopsych.2021.07.018
Bakgrund: Kromosom 15q11-q13 duplikationssyndrom (Dup15q) är en neurogenetisk störning som orsakas av dupliceringar av moderns kopia av denna region. Förutom hypotoni, motoriska störningar och språkstörningar uppfyller patienter med Dup15q vanligtvis kriterierna för autismspektrumstörning och har en hög förekomst av anfall. Det är känt från musmodeller att synaptiska försämringar är en stark komponent i Dup15q patofysiologi; dock är cellfenotyper som relaterar till anfall mindre tydliga. Utvecklingen av patient-härledda inducerade pluripotenta stamceller ger en unik möjlighet att studera mänskliga neuroner med exakta genetiska störningar som orsakar Dup15q.
Metoder: Här undersökte vi elektrofysiologiska fenotyper i inducerade pluripotenta stamcellshärledda neuroner från 4 patienter med Dup15q jämfört med 6 opåverkade kontrollpersoner, 1 patient med en 15q11-q13 paternal duplicering och 3 patienter med Angelmans syndrom.
Resultat: Vi identifierade flera egenskaper hos Dup15q-neuroner som kan bidra till neuronal hyperexcitabilitet och anfallskänslighet. Jämfört med kontrollneuroner hade Dup15q-neuroner ökad excitatorisk synaptisk händelsefrekvens och amplitud, ökad täthet av dendritiska utsprång, ökad aktionspotential avfyring och minskad inhiberande synaptisk transmission. Dup15q-neuroner visade också försämringar i aktivitetsberoende synaptisk plasticitet och homeostatisk synaptisk skalning. Slutligen visade Dup15q-neuroner en ökad frekvens av spontan aktionspotentialavfyrning jämfört med kontrollneuroner, delvis på grund av störningar av KCNQ2-kaliumkanaler.
Slutsatser: Tillsammans pekar dessa data på flera elektrofysiologiska mekanismer för hyperexcitabilitet som kan ge nya mål för behandling av anfall och andra fenotyper associerade med Dup15q.
Nyckelord: Autism; Autismspektrumstörning; kromosom 15; Dup15q syndrom; Elektrofysiologi; Hyperexcitabilitet; Neuroutveckling; iPSC.
