Kromosom 15q11.2-13.1 dupliceringssyndrom (dup15q) är ett kliniskt identifierbart syndrom som är ett resultat av duplicering av kromosom 15q11.2-13.1. Dessa duplikationer förekommer oftast i en av två former, antingen en extra isodicentrisk 15-kromosom, förkortad idic(15), eller en interstitiell duplikation 15, förkortad int dup(15). De med idic(15) har 2 extra kopior men de med int dup(15) har bara en extra kopia vilket resulterar i mildare symtom än idic(15). Det finns ett brett spektrum av svårighetsgraden av egenskaper som finns vid dup15q syndrom. Vanliga egenskaper inkluderar dock ofta utvecklingsförsening, anfall [i idic(15)], hypotoni, intellektuell funktionsnedsättning, frånvarande eller dåligt språk och autistiskt beteende.

Cirka 400 familjer kontaktades genom Dup15q Alliance och ombads att fylla i en enkätundersökning online angående förekomsten och presentationen av epilepsi hos sina familjemedlemmar med en kromosom 15q-duplicering. Det kom svar från 95 familjemedlemmar till individer med kromosom 15q duplikationer, vilket representerade en svarsfrekvens på ~25% av hela Dup15q Alliance 2009. Det fanns 12 individer (5 män, 7 kvinnor) med int dup(15) och de återstående 83 hade någon variant av en markör idic(15) kromosom.

Anfallstyper

För dem med int dup (15) hade endast 3 (25%) av 12 anfall där en av de tre rapporterade endast ett enda anfall. Denna beslaghastighet liknar den som rapporterats i den autistiska spektrumpopulationen i allmänhet. Anfallsfrekvensen för dem med idiska (15) var mycket högre eftersom 63% hade anfall. Anfallets svårighetsgrad ökade också i allmänhet idiskt (15) jämfört med (15). Av dem med (15) och anfall hade 81% flera anfallstyper. Den vanligaste anfallstypen var generaliserad tonisk-klonisk (60% - även kallad ”grand mal” anfall och består av medvetslöshet med skakningar på armar och ben). Andra vanliga anfallstyper var atoniska (40% - dessa är korta huvudfall eller droppar på golvet), myokloniska (40% - mycket snabba "blixtliknande ryck"), fokalansättning (40% - krampanfall som börjar på ena sidan av kropp eller ansikte), tonic (38% - presenterar som stelnande) och frånvaro (31% - presenterar som stirrande trollformler).

Viktiga punkter:

  • 63% av dem med idiska (15) hade anfall, jämfört med 25% av int dup (15).
  • De flesta av dem med idic(15) hade flera typer av anfall, där generaliserad tonisk-klonisk var den vanligaste.

Kramper över hela livslängden

Aktiva anfall (som definieras som att ha ett anfall under det senaste året) kan öka med åldern. Andelen aktiva anfall var 14 % hos barn under 3 år, jämfört med 68 % hos de över 18 år. Med puberteten upplevde 65 % av de tillfrågade en försämring av anfallen, 18 % hade förbättring och 18 % hade inga signifikanta förändringar. Detta kanske inte exakt representerar anfallsfrekvensen hos ungdomar/unga vuxna eftersom det inte var många inkluderade i undersökningen. Status epilepticus (förlängt anfall som varade mer än 15 minuter) rapporterades hos 33 % av de tillfrågade och 67 % rapporterade minst en sjukhusvistelse på grund av anfall. Utvecklingsregressioner rapporterades hos 63 % av de tillfrågade, där 61 % av dem tillskrev dessa episoder av regression till frekvent eller långvarig anfallsaktivitet.

Viktiga punkter:

  • Andelen dup15q-individer med aktiva anfall verkar öka med åldern, men det kan hända att det inte återspeglar anfallshastigheten hos ungdomar / unga vuxna.
  • Det förvärrades anfall med puberteten hos 65% av respondenterna.
  • Utvecklingsregression rapporterades hos 63% av respondenterna och tillskrivs ofta krampaktivitet.

Infantila spasmer

Observera att 42% av dem som hade krampanfall i idic (15) rapporterade en historia av en specifik typ av krampanfall som kallas infantila spasmer. Infantila spasmer börjar vanligtvis under det första året av livet. De kännetecknas ofta av en plötslig böjning framåt av kroppen med stelhet i armar och ben och kan förekomma i kluster. Vissa barn böjer ryggen när de sträcker ut armar och ben. Infantila spasmer tenderar att uppstå efter uppvaknande eller utfodring. Genomsnittsåldern var 6-7 månader och den genomsnittliga varaktigheten spasmerna varade nästan 1 år. Spasmer löses vanligtvis före 3 års ålder.

Infantila spasmer var den första typen av anfall för alla 22 individer som hade dem. Efteråt utvecklade 91 % av dem andra typer av anfall, inklusive tonic (58 %), atonisk (46 %), myoklonisk (42 %) och atypisk frånvaro (42 %).

Barn med dup15q syndrom som har epilepsi, särskilt de med infantila spasmer sannolikt har en högre nivå av funktionsnedsättning i termer av kognitiv och adaptiv funktion i förhållande till de utan epilepsi. Att identifiera och kontrollera anfall tidigt kan vara extremt fördelaktigt för barn med dup15q-syndrom.

De 2 vanligaste behandlingarna för de 22 barnen med infantila spasmer var ACTH / prednison och vigabatrin. De enda andra läkemedel som används av mer än en respondent var valproinsyra och topiramat. ACTH / prednison var signifikant mer effektivt än vigabatrin vid kontroll av anfall (75% för ACTH / prednison jämfört med 29% för vigabatrin).

Viktiga punkter:

  • Infantila spasmer är en vanlig anfallstyp i idisk (15).
  • I genomsnitt börjar infantila spasmer 6-7 månader och försvinner före 3 års ålder.
  • Barn med infantila spasmer utvecklar ofta andra anfallstyper.
  • ACTH / prednison är mycket effektivare än vigabatrin vid behandling av infantila spasmer.
  • Infantila spasmer kliniskt beslutsträd

Behandling av kramper

Epilepsi hos personer med idik (15) svarar ofta inte på medicinering. Endast 24% av respondenterna rapporterade en minskning av krampanfall> 90% från det första läkemedlet, pågått under en period av minst ett år. Ytterligare 1% visade en förbättring av anfallet med 21-50%, som varade under ett år med den första medicinen. För det andra förskrivna läkemedlet fanns det en svarsfrekvens på 90%.

De vanligaste förskrivna läkemedlen var valproinsyra (Depakote - 60%), levetiracetam (Keppra - 44%), lamotrigin (Lamictal - 37%), karbamazepin (Tegretol - 35%), zonisamid (Zonegran - 23%) och klonazepam (Klonopin - 23%).

Familjemedlemmar tillfrågades vilka mediciner de trodde var mest effektiva för att kontrollera anfall. Rufinamid (Banzel – 67 %) ansågs vara mest effektiv, följt av karbamazepin (Tegretol – 44 %), lamotrigin (Lamictal – 37 %), oxkarbazepin (Trileptal – 33 %) och valproinsyra (Depakote – 32 %). Mindre än 5 % av de tillfrågade tyckte att bensodiazepiner (som klonazepam) var en effektiv behandling mot anfall.

Vid tidpunkten för studien var andelen personer som fortfarande tog medicinen högst i rufinamid (100 %), följt av lamotrigin (53 %), valproinsyra (45 %) och zonisamid (42 %). Oacceptabla biverkningar var vanligast i levetiracetam (Keppra – 52 %, beteende), zonisamid (Zonegran – 50 %, sedering), klobazam (Onfi – 50 %, sedering), oxkarbazepin (Trileptal – 50 %, sedering) och topiramat (Topamax) – 48 %, lugnande).

Endast ett fåtal respondenter hade familjemedlemmar som provade icke-medicinska behandlingar, såsom ketogen diet, vagusnervstimulering, glutenfri diet och kirurgisk resektion. Det fanns inte tillräckligt med data för att dra några slutsatser om effektiviteten eller tolerabiliteten av dessa behandlingar.

Viktiga punkter:

  • Anfall svarar ofta inte bra på mediciner.
  • De vanligaste läkemedlen som skrevs ut var Depakote, Keppra, Lamictal och Tegretol.
  • De mest effektiva läkemedlen som rapporterades var Banzel, Tegretol, Lamictal, Trileptal och Depakote.
  • Bensodiazepiner ensamma verkar inte vara effektiva vid behandling av anfall.
  • Biverkningar var vanligast i Keppra, Zonegran, Onfi, Trileptal och Topamax.

Utvecklings- och epileptiska encefalopatier

Vissa individer med dup15q syndrom kan också anses ha en utvecklingsepileptisk encefalopati. Utvecklings- och epileptisk encefalopati (DEE) avser en grupp av svåra epilepsier som kännetecknas av både anfall, som ofta är läkemedelsresistenta, samt encefalopati, som är en term som används för att beskriva betydande utvecklingsförsening eller till och med förlust av utvecklingsförmåga. Neuroutvecklingsstörning är vanlig och påverkar kognition, kommunikation, uppmärksamhet, beteende och sömn. Den bakomliggande etiologin för syndromet kan vara en orsak till neuroutvecklingsstörningen, medan anfallen i sig också kan ha en negativ inverkan.

Viktiga punkter:

  • Patienter med utvecklings- och epileptiska encefalopatier har betydande neuroutvecklingskomorbiditeter inklusive kognitiva, beteendemässiga, psykiatriska och sömnstörningar.
  • Vissa läkemedel mot anfall har biverkningar som kan bidra till dessa försämringar, inklusive levetiracetam och perampanel (aggressivitet och irritabilitet), topiramat och zonisamid (språk- och minnesproblem) och lamotrigin (sömnlöshet).
  • Cannabidiol, fenfluramin, levetiracetam, brivaracetam och lamotrigin kan ha positiva effekter på vissa aspekter av kognition.

Psykobehaviora och kognitiva biverkningar av mediciner mot anfall för behandling av utvecklings- och epileptiska encefalopatier.

Slutsats

Detta är den största studien hittills som undersöker epilepsi och dess behandlingar vid Dup15q-syndrom. Epilepsi är vanligt hos idic(15) med en hög förekomst av infantila spasmer och är vanligtvis resistent mot medicin. Anfall hos personer med int dup(15) är mindre vanliga, med en frekvens som liknar den allmänna autismpopulationen. För infantila spasmer verkar ATCH/prednisonbehandling vara mycket effektivare än vigabatrin. För andra typer av anfall rapporterades Banzel, Tegretol, Lamictal, Trileptal och Depakote som de mest effektiva läkemedlen men studien är inte tillräckligt stor för att säga detta definitivt. I allmänhet verkar det som om GABAergiska läkemedel, såsom bensodiazepiner och vigabatrin, kanske inte är effektiva vid behandling av anfall. Detta kan vara relaterat till de duplicerade GABA-receptorerna i dup15q. Denna studie hade vissa begränsningar eftersom det var en enkätbaserad studie som förlitade sig på familjerapportering och var föremål för fler svar från familjer som hanterade svårare anfall. Förhoppningsvis kommer större studier att finnas tillgängliga i framtiden för att få en bättre förståelse av epilepsi vid dup15q syndrom och i slutändan leda till bättre tillvägagångssätt för effektiv behandling.

Nya anfallsläkemedel

UCB meddelar NAYZILAM® (midazolam) nässpray nu godkänd av FDA för att behandla intermittenta, stereotypa episoder av frekvent anfallsaktivitet hos personer som lever med epilepsi i USA

Enheter och teknik

Det har inte visat sig att någon anordning har förhindrat epilepsirelaterad dödlighet (inklusive SUDEP) Danny Did Foundation har skapat en lista över anfallsdetektering och anfallsprediktion - liksom andra tekniker - som är utformade för att möjliggöra intervention av en vårdgivare. Intervention antas minska riskerna med epilepsi. Vi presenterar dessa produkter för vidare granskning och utredning av alla som är kopplade till krampstörningar.