/
Spektrumnyheter: https://doi.org/10.53053/SRCT6791
Flera gener formar egenskaperna hos de autismrelaterade tillstånden dup15q syndrom och Angelman syndrom, enligt två nya opublicerade studier. Verket presenterades i tisdags kl Neurovetenskap 2022 i San Diego, Kalifornien.
Angelman syndrom orsakas av deletioner eller mutationer i moderns kopia av 15q11-13-kromosomregionen, medan dup15q-syndromet härrör från duplikationer av det. Även om egenskaperna skiljer sig åt för de två tillstånden - dup15q resulterar oftare i autism, till exempel - är båda syndromen kopplade till en ökad sannolikhet för anfall och utvecklingsförsening.
Forskare har länge misstänkt att en enda gen i regionen, UBE3A, driver Angelmans syndrom, och den har också ansetts vara ett viktigt mål för dup15q-syndromet. Över- eller underuttryck av den moderliga, men inte den faderliga, 15q11-13-regionen leder till det ena eller det andra av de två tillstånden — vilket leder forskare till tanken att UBE3A, som tystas på den faderliga kopian genom prägling, är kl. fel.
Personer med Angelmans syndrom som förlorar uttrycket av UBE3A och andra gener inom 15q11-13-regionen har allvarligare egenskaper än de som saknar endast UBE3A. Och djurmodeller som överuttrycker UBE3A gör det inte fånga helt fenotypen dup15q-syndrom - vilket tyder på att andra gener också formar de egenskaper som är förknippade med det tillståndet.
Men vilka egenskaper som härrör från atypiskt uttryck av UBE3A, och vilka andra gener som kan vara inblandade, har varit oklart, säger Marwa Elamin, postdoktor i Erik Levines labb vid University of Connecticut School of Medicine i Farmington, som presenterade en av affischerna.
Det nya arbetet bekräftar att förändringar i UBE3A-uttrycket bidrar till många, men inte alla, av de atypiska egenskaper som ses hos neuroner som bär mutationer av dup15q och Angelmans syndrom.
Fynden har viktiga konsekvenser för utvecklingen av behandlingar, säger Ben Philpot, professor i cellbiologi och fysiologi vid University of North Carolina vid Chapel Hill, som inte var involverad i studierna. "Att rikta in sig på några av de andra generna kan också ge terapeutisk fördel."
Neuroner odlade från stamceller från personer med dup15q-syndrom avfyrar mer spontana aktionspotentialer än kontrollneuroner som har samma genetiska bakgrund men ingen extra kromosomregion, forskarna tidigare rapporterad. Den typen av extra aktivitet kan leda till anfall som ses hos personer med tillståndet, antar teamet.
Dup15q-neuroner har också minskade hämmande postsynaptiska strömmar och ett mer permeabelt cellmembran, fann teamet i studera Elamin presenteras, som även finns som opublicerad preprint. Att sänka UBE3A-uttryck med en antisensoligonukleotid (ASO), en kort RNA-sträng som kan modifiera proteinuttryck, normaliserar cellernas spontana aktivitet och inneboende excitabilitet, men det förändrar inte deras membranpermeabilitet.
Den vanligaste formen av dup15q-syndrom härrör från en "isodencentrisk duplicering", vilket resulterar i två extra kopior av moderns 15q11-13 kromosomala region. Eftersom faderns UBE3A är tyst, resulterar det i tre funktionella kopior av genen i motsats till den typiska.
För att replikera samma överskott av UBE3A utan att överuttrycka andra gener inom 15q11-13-regionen använde Elamin och hennes kollegor neuroner som härrörde från en person som har två kopior av UBE3A på sin faderliga kromosom och använde en ASO för att tysta dessa kopior. Överuttryck av UBE3A replikerade den inneboende hyperexcitabilitet som ses i dup15q-celler men inte den förändrade synaptiska transmissionen eller ökade membranpermeabiliteten, fann teamet.
Neuroner odlade från stamceller från personer med Angelmans syndrom har olika egenskaper beroende på hur mycket av 15q11-13-regionen som påverkas, fann teamet i arbete som presenterades i sin andra Affisch, vilket tyder på att UBE3A inte är hela historien där heller.
Celler som bär en fullständig deletion av regionen är mer exciterbara och har mer atypisk synaptisk aktivitet än de som bara har en mutation med förlorad funktion i UBE3A, visade forskarna.
"De andra generna är helt klart inblandade," säger Levine.
In förutom UBE3A innehåller 15q11-13-regionen gener som kodar för en receptor för den hämmande neurotransmittor gamma-aminosmörsyra (GABA). Till skillnad från UBE3A uttrycks dessa gener från både moderns och faderns kopior. Och eftersom många personer med dup15q-syndrom också har epilepsi, antog teamet att något kan gå fel med denna receptor, som är inriktad på många anti-anfallsmediciner.
Att minska uttrycket av receptorsubenheten GABRB3 med användning av en ASO minskade hyperexcitabiliteten hos dup15q-neuroner. Och att göra samma sak i neuroner från personer med Angelmans syndrom förbättrade deras problem med hämmande överföring men påverkade inte andra egenskaper hos cellen - vilket ledde till att teamet trodde att minskat uttryck av GABRB3 åtminstone delvis är ansvarigt för de synaptiska förändringarna som ses i Angelmans syndrom neuroner.
Normalisering av receptornivåer under utveckling kan ge neuronerna "en möjlighet att försöka utvecklas på ett mer typiskt sätt", säger Deepa Anjan Kumar, en doktorand i Levines labb som presenterade arbetet. Men, säger hon, resultaten är preliminära och måste bekräftas.
Resultaten tyder på att forskare kommer att behöva rikta in sig på andra gener än UBE3A för att ta itu med hela spektrumet av egenskaper som ses under förhållandena, säger Anjan Kumar.
Att göra det kan också ha andra fördelar. För det första måste normalisering av UBE3A-nivåer ske tidigt i utvecklingen för att ha en stark effekt, säger Levine. Men att rikta in sig på andra gener, som de som kodar för GABA-A-subenheterna, säger han, kan vara fördelaktigt senare i utvecklingen.
Teamet planerar att undersöka hur uttryck av andra två GABA-A-subenheter - såväl som andra gener inom 15q11-13-regionen - bidrar till neuronal funktion. Om de kan identifiera andra gener än UBE3A som bidrar till tillståndens fenotyper, kan forskarna utveckla bättre musmodeller för att översätta behandlingar, säger Levine.
Läsa fler rapporter från Neurovetenskap 2022.
Citera den här artikeln: https://doi.org/10.53053/SRCT6791
