Abstrakt
Kromosom 15q11-q13 dupliceringssyndrom (Dup15q) är en neuroutvecklingsstörning som orsakas av moderns duplikationer av denna region. Autism och epilepsi är nyckelegenskaper hos Dup15q, men drabbade individer uppvisar också intellektuell funktionsnedsättning och utvecklingsförsening. UBE3A, genen som kodar för ubiquitin-proteinligas E3A, är sannolikt en viktig drivkraft för Dup15q eftersom individer med moderlig, men inte faderlig 15q-duplicering har sjukdomen, och UBE3A är den enda präglade genen som uttrycks enbart från moderns allel i mogna neuroner. Ändå den exakta rollen av UBE3A är ännu inte bestämt. För att fastställa om UBE3A överuttryck krävs för Dup15q neuronala underskott, UBE3A uttryck manipulerades i patient-härledda inducerade pluripotenta stamcell (iPSC) linjer med användning av antisense oligonukleotider. Dup15q-neuroner uppvisade hyperexcitabilitetsegenskaper jämfört med genomredigerade isogena kontrollneuroner, och denna fenotyp förhindrades i allmänhet genom att normalisera UBE3A nivåer genomgående vitro utveckling. Överuttryck av UBE3A i en iPSC-linje med en faderlig duplikation resulterade i en profil liknande den för Dup15q-neuroner förutom synaptiska fenotyper. Dessa resultat tyder på det UBE3A överuttryck är nödvändigt för de flesta Dup15q cellulära fenotyper. Men oförmågan hos UBE3A överuttryck för att rekapitulera synaptiska fenotyper tyder på en viktig roll för gener som inte är präglade i sjukdomen.
