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频谱新闻： https://doi.org/10.53053/SRCT6791
根据两项未发表的新研究，多个基因塑造了自闭症相关疾病 dup15q 综合征和 Angelman 综合征的特征。 这项工作于周二在 神经科学 2022 在加州圣迭戈。
安格曼综合征 是由 15q11-13 染色体区域的母体拷贝中的缺失或突变引起的，而 dup15q 综合征则源于它的重复。 尽管这两种情况的特征不同——例如，dup15q 更常导致自闭症——但这两种综合症都与癫痫发作和发育迟缓的可能性增加有关。
长期以来，研究人员一直怀疑该区域的单个基因 UBE3A 会导致 Angelman 综合征，并且它也被认为是 dup15q 综合征的重要靶标。 母体而非父系 15q11-13 区域的过度表达或表达不足会导致这两种情况中的一种或另一种——这让研究人员了解 UBE3A 通过印记在父系拷贝上沉默的想法处于过错。
在 3q15-11 区域内失去 UBE13A 和其他基因表达的 Angelman 综合征患者具有 更严重的特征 比那些只缺乏 UBE3A 的人。 过度表达 UBE3A 的动物模型不会 充分捕捉 dup15q 综合征表型——表明其他基因也塑造了与该病症相关的特征。
但哪些特征源于 UBE3A 的非典型表达，以及哪些其他基因可能涉及，一直不清楚，说 玛娃·埃拉明（Marwa Elamin）, 博士后研究员 埃里克莱文法明顿康涅狄格大学医学院的实验室，展示了其中一张海报。
这项新工作证实，UBE3A 表达的变化有助于许多（但不是全部）在携带 dup15q 和 Angelman 综合征突变的神经元中看到的非典型特征。
研究结果对治疗的发展具有重要意义，说 本·菲尔波特，北卡罗来纳大学教堂山分校的细胞生物学和生理学教授，他没有参与这些研究。 “针对其他一些基因也可能提供治疗益处。”
N与具有相同遗传背景但没有额外染色体区域的对照神经元相比，从 dup15q 综合征患者的干细胞中生长出的欧元会激发更多的自发动作电位，研究人员 先前报道. 该团队假设，这种额外的活动可能会导致患有这种疾病的人出现癫痫发作。
研究小组在 根据一项研究， Elamin 呈现，也可作为未发表的 预印本. 使用反义寡核苷酸 (ASO) 降低 UBE3A 表达，ASO 是一种可以修饰蛋白质表达的短链 RNA，可使细胞的自发活动和内在兴奋性正常化，但不会改变它们的膜通透性。
dup15q 综合征最常见的形式源于“等中心重复”，这会导致母体 15q11-13 染色体区域的两个额外副本。 因为父亲的 UBE3A 是沉默的，所以这导致了基因的三个功能拷贝，而不是典型的拷贝。
为了在不过度表达 3q15-11 区域内的其他基因的情况下复制同样过量的 UBE13A，Elamin 和她的同事使用了来自父系染色体上有两个 UBE3A 拷贝的人的神经元，并使用 ASO 解除了这些拷贝的沉默。 研究小组发现，UBE3A 的过表达复制了 dup15q 细胞内在的过度兴奋性，但没有改变突触传递或增加膜通透性。
根据 15q11-13 区域受影响的程度，该团队在他们的第二篇论文中发现，从 Angelman 综合征患者的干细胞中生长出的神经元具有不同的特性 海报，暗示 UBE3A 也不是全部。
研究人员表明，与仅在 UBE3A 中具有功能丧失突变的细胞相比，携带该区域完全缺失的细胞更容易兴奋并且具有更多非典型突触活动。
“其他基因显然也参与其中，”莱文说。
I除了 UBE3A，15q11-13 区域还包含编码抑制性受体的基因 神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA)。 与 UBE3A 不同，这些基因由母本和父本拷贝表达。 而且由于许多患有 dup15q 综合征的人也患有癫痫症，该团队假设这种受体可能出了问题，许多抗癫痫药物都针对该受体。
使用 ASO 降低受体亚基 GABRB3 的表达可减轻 dup15q 神经元的过度兴奋性。 在 Angelman 综合征患者的神经元中做同样的事情会加剧他们抑制传递的问题，但不会影响细胞的其他特性——这让研究小组相信 GABRB3 表达的减少至少部分导致了 Angelman 综合征中出现的突触变化神经元。
在发育过程中使受体水平正常化可能会给神经元“一个尝试以更典型的方式发育的机会，”说 迪帕·安詹·库马尔，莱文实验室的一名研究生，他介绍了这项工作。 但是，她说，结果是初步的，需要确认。
Anjan Kumar 说，这些发现表明，科学家们需要针对 UBE3A 以外的基因来解决在这些条件下看到的所有特征。
这样做也可能有其他好处。 Levine 说，首先，UBE3A 水平的正常化必须在发育早期发生才能产生强大的效果。 但他说，针对其他基因，例如编码 GABA-A 亚基的基因，可能对后期开发有益。
该团队计划研究其他两个 GABA-A 亚基的表达——以及 15q11-13 区域内的其他基因——如何影响神经元功能。 Levine 说，如果他们能够识别出 UBE3A 以外的基因，这些基因会导致这些病症的表型，那么研究人员就可以开发出更好的小鼠模型来转化治疗。
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引用这篇文章：https://doi.org/10.53053/SRCT6791
