根據兩項未發表的新研究，多個基因塑造了自閉症相關疾病 dup15q 綜合徵和 Angelman 綜合徵的特徵。 這項工作於週二在 神經科學 2022 在加利福尼亞州聖地亞哥。

安格曼綜合徵 是由 15q11-13 染色體區域的母體拷貝中的缺失或突變引起的，而 dup15q 綜合徵則源於它的重複。 儘管這兩種情況的特徵不同——例如，dup15q 更常導致自閉症——但這兩種綜合症都與癲癇發作和發育遲緩的可能性增加有關。

長期以來，研究人員一直懷疑該區域的單個基因 UBE3A 會導致 Angelman 綜合徵，並且它也被認為是 dup15q 綜合徵的重要靶點。 母體而非父系 15q11-13 區域的過度表達或表達不足會導致這兩種情況中的一種或另一種——這讓研究人員了解 UBE3A 通過印記在父系拷貝上沉默的想法處於過錯。

在 3q15-11 區域內失去 UBE13A 和其他基因表達的 Angelman 綜合徵患者俱有 更嚴重的特徵 比那些只缺乏 UBE3A 的人。 過度表達 UBE3A 的動物模型不會 充分捕捉 dup15q 綜合徵表型——表明其他基因也塑造了與該病症相關的特徵。

但哪些特徵源於 UBE3A 的非典型表達，以及哪些其他基因可能涉及，一直不清楚，說 瑪爾瓦·伊拉明, 博士後研究員 埃里克·萊文（Eric Levine）法明頓康涅狄格大學醫學院的實驗室，展示了其中一張海報。

這項新工作證實，UBE3A 表達的變化有助於許多（但不是全部）在攜帶 dup15q 和 Angelman 綜合徵突變的神經元中看到的非典型特徵。

研究結果對治療的發展具有重要意義，說 本·菲爾波特，北卡羅來納大學教堂山分校的細胞生物學和生理學教授，他沒有參與這些​​研究。 “針對其他一些基因也可能提供治療益處。”

N與具有相同遺傳背景但沒有額外染色體區域的對照神經元相比，從 dup15q 綜合徵患者的干細胞中生長出的歐元會激發更多的自發動作電位，研究人員 先前報導. 該團隊假設，這種額外的活動可能會導致患有這種疾病的人出現癲癇發作。

研究小組在 研究 Elamin 呈現，也可作為未發表的 預印本. 使用反義寡核苷酸 (ASO) 降低 UBE3A 表達，這是一條可以修飾蛋白質表達的短鏈 RNA，可使細胞的自發活動和內在興奮性正常化，但不會改變它們的膜通透性。

dup15q 綜合徵最常見的形式源於“等中心重複”，這會導致母體 15q11-13 染色體區域的兩個額外副本。 因為父親的 UBE3A 是沉默的，所以這導致了基因的三個功能拷貝，而不是典型的拷貝。

為了在不過度表達 3q15-11 區域內的其他基因的情況下複製同樣過量的 UBE13A，Elamin 和她的同事使用了來自父系染色體上有兩個 UBE3A 拷貝的人的神經元，並使用 ASO 解除了這些拷貝的沉默。 研究小組發現，UBE3A 的過表達複製了 dup15q 細胞內在的過度興奮性，但沒有改變突觸傳遞或增加膜通透性。

根據 15q11-13 區域受影響的程度，該團隊在他們的第二篇論文中發現，從 Angelman 綜合徵患者的干細胞中生長出的神經元具有不同的特性 海報，暗示 UBE3A 也不是全部。

研究人員表明，與僅在 UBE3A 中具有功能喪失突變的細胞相比，攜帶該區域完全缺失的細胞更容易興奮並且具有更多非典型突觸活動。

“其他基因顯然也參與其中，”萊文說。

I除了 UBE3A，15q11-13 區域還包含編碼抑制性受體的基因 神經遞質 γ-氨基丁酸 (GABA)。 與 UBE3A 不同，這些基因由母本和父本拷貝表達。 而且由於許多患有 dup15q 綜合徵的人也患有癲癇症，該團隊假設這種受體可能出了問題，許多抗癲癇藥物都針對該受體。

使用 ASO 降低受體亞基 GABRB3 的表達可減輕 dup15q 神經元的過度興奮性。 在 Angelman 綜合徵患者的神經元中做同樣的事情會加劇他們抑制傳遞的問題，但不會影響細胞的其他特性——這讓研究小組相信 GABRB3 表達的減少至少部分導致了 Angelman 綜合徵中出現的突觸變化神經元。

在發育過程中使受體水平正常化可能會給神經元“一個嘗試以更典型的方式發育的機會，”說 迪帕·安詹·庫馬爾，萊文實驗室的一名研究生，他介紹了這項工作。 但是，她說，結果是初步的，需要確認。

Anjan Kumar 說，這些發現表明，科學家們需要針對 UBE3A 以外的基因來解決在這些條件下看到的所有特徵。

這樣做也可能有其他好處。 Levine 說，首先，UBE3A 水平的正常化必須在發育早期發生才能產生強大的效果。 但他說，針對其他基因，例如編碼 GABA-A 亞基的基因，可能對後期開發有益。

該團隊計劃研究其他兩個 GABA-A 亞基的表達——以及 15q11-13 區域內的其他基因——如何影響神經元功能。 Levine 說，如果他們能夠識別出 UBE3A 以外的基因，這些基因會導致這些病症的表型，那麼研究人員就可以開發出更好的小鼠模型來轉化治療。

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