Morte improvvisa nella sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-q13.1

Consulenza medica

Si prega di notare che vi è un aumento del rischio di morte improvvisa e inattesa tra bambini e adulti con sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1 (dup15q). Pubblichiamo questo avviso in modo che i medici possano essere attenti ai sintomi potenzialmente rilevanti e seguire i loro pazienti utilizzando il loro miglior giudizio clinico con queste informazioni.

Descrizione di Sudden Death Cluster

Dall'aprile 2006 Dup15q Alliance ha appreso di una serie di morti improvvise e inattese di giovani con sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1. Questi giovani che vanno dall'infanzia alla giovane età adulta sono stati descritti dai loro genitori, terapisti e medici come vivaci, energici e affetti da disabilità cognitiva, autismo e ADHD che sono comuni con la sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1. Molti di questi individui avevano un'epilessia che sembrava essere ben controllata in alcuni ma scarsamente controllata in altri.

In questo stesso periodo, molti altri giovani con duplicazioni del cromosoma 15q11.2-q13.3 che erano fragili dal punto di vista medico a causa del loro stato neurologico coinvolto sono deceduti. Molti di questi bambini fragili dal punto di vista medico sono morti in maniera improvvisa e inaspettata.

Tutti i bambini altrimenti sani e molti dei bambini fragili dal punto di vista medico sono morti durante la notte mentre erano a letto, presumibilmente addormentati. I genitori hanno riferito di non aver sentito nulla di allarmante durante la notte, comprese le prove evidenti di eventi convulsivi.

Le autopsie che sono state eseguite sono state normali a livello di patologia macroscopica, compreso l'esame cardiaco e polmonare, e nessuna patologia microscopica ha identificato una causa di morte.

Potenziali cause in esame:

Morte improvvisa inspiegabile nell'epilessia (SUDEP)

La causa della SUDEP è ancora sconosciuta, ma si ritiene che sia dovuta ad arresto respiratorio o cardiaco, di solito a seguito di una o più crisi.

Possibile arresto respiratorio primario

Dato che la maggior parte di questi eventi si è verificata di notte, è stata aumentata la possibilità di apnea notturna. Un team del Boston Children's Hospital ha riferito di anomalie nello studio del sonno in due pazienti con sindrome dup15q. Ciascuno dei loro pazienti studiati aveva crisi toniche generalizzate; uno aveva apnee centrali associate con ipossia significativa che si verificava con crisi elettrografiche cliniche e subcliniche, l'altro aveva apnee centrali indipendenti anche con desaturazione dell'ossigeno, ma senza alterazioni EEG temporalmente correlate. A causa di questa preoccupazione, molti pazienti hanno recentemente avuto studi sul sonno con la polisonnografia. Finora Dup15q Alliance non è stata informata di alcuna anomalia importante nella maggior parte dei casi. Tuttavia, esiste un piano per la raccolta sistematica dei dati che può contribuire a una maggiore conoscenza.

Possibile evento cardiaco primario

Non ci sono problemi cardiaci congeniti documentati nella sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1 e ci sono stati molti elettrocardiografi normali ed eventi di monitoraggio dell'elettrocardiografo delle 24 ore, ma pochi da individui che in seguito sono morti improvvisamente. Tuttavia, non è possibile escludere un ritmo cardiaco anormale, un infarto miocardico o una cardiomiopatia. Una delle morti improvvise nella coorte fragile dal punto di vista medico potrebbe essere stata dovuta a un arresto cardiaco improvviso, potenzialmente mediato dalla vagina.

Morte correlata a convulsioni

Gli individui con dup15q hanno un alto tasso di convulsioni (~ 60%) e alcune di queste epilessie possono essere molto gravi. Dato che la maggior parte di questi individui altrimenti sani (e probabilmente tutti quelli fragili dal punto di vista medico) hanno avuto convulsioni, probabilmente giocano un ruolo, ma la portata di quel ruolo non è ancora ben compresa. Una crisi convulsiva prolungata potrebbe compromettere la funzione cardiaca e respiratoria e, per definizione, non sarebbe considerata SUDEP (poiché lo stato epilettico è una causa di morte separata).

I medici devono essere consapevoli che la disfunzione mitocondriale può contribuire all'arresto respiratorio o cardiaco. Nel 2003, Pauline Filipek, MD, ha pubblicato un caso di disfunzione mitocondriale in pazienti autistici con duplicazioni 15q (Annals of Neurology, 53 (6), 801-804).

Management

Non abbiamo prove sufficienti per collegare in modo definitivo qualsiasi trattamento farmacologico a nessuna delle morti. Alcuni dei pazienti stavano assumendo farmaci agonisti del recettore GABA-A, come benzodiazepine, fenobarbital o derivati ​​dell'alcool. Tuttavia, non è chiaro se esista un nesso causale tra questi farmaci e il rischio più elevato di morte improvvisa. I medici potrebbero voler prestare attenzione quando prescrivono questo tipo di farmaci poiché tendono ad essere sedativi e possono causare soppressione respiratoria.

Inoltre, dato che i recettori GABA sono duplicati negli individui con sindrome dup15q, i farmaci sopra elencati potrebbero non essere efficaci per la gestione delle crisi a lungo termine. Tuttavia, i farmaci, come le benzodiazepeni, possono ancora essere utili come farmaci di salvataggio per fermare le crisi in modo acuto. I medici dovrebbero valutare ogni caso individualmente per determinare il corso del trattamento.

Valutazioni

Il Dup15q Alliance Professional Advisory Board non ha specifiche valutazioni aggiuntive da raccomandare in questo momento, ma i medici dovrebbero esaminare attentamente l'anamnesi di ogni bambino (in particolare eventuali segnali rossi respiratori, cardiaci o metabolici, storia di convulsioni e risposta generale alla malattia), esame fisico e relative valutazioni di laboratorio. Le seguenti indagini aggiuntive possono essere prese in considerazione se segni o sintomi lo giustificano (tra gli altri): ecocardiogramma cardiaco per escludere cardiomiopatia e ipertrofia ventricolare sinistra o destra, infarto o anomalie del movimento della parete o altri risultati cardiaci anormali. L'elettrocardiogramma medio del segnale è più sensibile di un ECG di routine ed è un utile strumento di screening non invasivo per aumentare il rischio di morte cardiaca improvvisa. Un monitor del ritmo cardiaco nelle 24 ore ("Holter") può aiutare a rilevare le aritmie cardiache, rendendosi conto che spesso è difficile ottenere uno studio completo. Va sottolineato che tali anomalie non sono state ancora identificate in questa popolazione. Uno studio del sonno notturno con monitoraggio della respirazione, pulsossimetria ed ECG (come viene fatto come parte di uno studio del sonno o polisonnografia) può essere considerato, idealmente in combinazione con la registrazione EEG notturna.

Risorse di ricerca

Sono in corso ricerche per indagare sulla morte improvvisa nella sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-13.1. Molte delle famiglie hanno fatto una donazione di tessuto cerebrale al momento della morte del loro bambino. L'Autism Tissue Program (ATP) sta coordinando gli esami neuropatologici. Le famiglie sono incoraggiate a prendere in considerazione la richiesta di un'autopsia e di fare una donazione di tessuti al momento della morte del figlio, che sia improvvisa e inaspettata o al termine di una vita più normale. I rapporti dell'autopsia e il tessuto cerebrale sono risorse critiche per gli sforzi di ricerca in corso. La pianificazione anticipata per la donazione di tessuti e l'autopsia è fortemente incoraggiata. L'Autism Tissue Program è una risorsa per le famiglie che desiderano fare donazioni di tessuti. Le famiglie possono pre-iscriversi all'ATP sul proprio sito web: www.brainbank.org. Il registro SUDEP nordamericano (http://www.sudepregistry.org) collabora con Dup15q Alliance e ATP nella raccolta di dati clinici (es. video EEG, risonanza magnetica, interviste ai caregiver) su pazienti con sindrome dup15q e morte improvvisa.

Dup15q Alliance sta raccogliendo informazioni dalle famiglie che perseguono ulteriori studi cardiaci, metabolici o del sonno con i loro risultati (normali o anormali). Le famiglie sono incoraggiate a registrarsi per SCALA A PIOLI.

Contattaci a 15qnetworkcoordinator@dup15q.org in caso di domande.