La recherche Dup15q dans l'actualité
L'hôpital pour enfants de Los Angeles mène le premier essai médical de précision pour le syndrome Dup15q.
POUR LES MÉDECINS ET LES CLINICIENS
L'hôpital pour enfants de Los Angeles a lancé un nouvel essai clinique pour étudier un traitement potentiel du syndrome Dup15q, une maladie génétique rare qui provoque des retards de développement, des troubles du spectre autistique et l'épilepsie.
Appelé Quindecim, l'essai contrôlé randomisé est le premier essai clinique de précision sur la maladie et intègre un biomarqueur et des critères d'évaluation établis par une équipe de recherche de l'hôpital pour enfants de Los Angeles : neurologue Shafali Spurling Jeste, M.D., et psychologue clinicien Charlotte DiStefano, Ph.D..
L'étude internationale, qui vise à recruter 90 enfants âgés de 2 à 11 ans et est parrainée par une société pharmaceutique,ouvert en août- Ouvre dans une nouvelle fenêtre au CHLA, le site principal, et comprendra 10 centres à travers le pays, ainsi que plusieurs sites en Europe.
« Actuellement, nous disposons de traitements contre l'épilepsie et certains problèmes de comportement, mais nous n'avons pas de traitements spécifiques au syndrome Dup15q », explique le Dr Jeste, chef du service de neurologie et codirecteur du Institut neurologique et la chaire Las Madrinas de l'hôpital pour enfants de Los Angeles. "Le but de cette étude est d'évaluer un traitement potentiel qui ciblerait la cause de ces symptômes fondamentaux."
Un voyage de huit ans
L’équipe s’est intéressée pour la première fois à un biomarqueur Dup15q il y a près de 10 ans, après avoir lu une découverte intrigante enfouie dans une série de cas publiés.
L'article note que les patients atteints de ce trouble présentaient un schéma d'ondes cérébrales électroencéphalographiques (EEG) unique qui donnait l'impression qu'ils prenaient des médicaments, tels que les benzodiazépines, qui augmentent un neurotransmetteur appelé GABA dans le cerveau. Mais les patients ne prenaient pas ces médicaments.
Photo gracieuseté de Dup15q Alliance
« Il est rare de voir quelque chose d'aussi distinctif, et nous nous sommes demandés si ce schéma EEG pourrait être un biomarqueur potentiel de cette maladie génétique », explique le Dr Jeste. "Cela nous a conduit à un voyage de huit ans pour quantifier le biomarqueur et étudier cette population, donc si un traitement était développé, nous serions prêts pour un essai clinique."
Pour compiler des données, elle et le Dr DiStefano ont commencé à assister aux conférences annuelles de la Dup15q Alliance, un groupe de défense des droits des patients. Les conférences comprennent souvent une réunion familiale internationale ainsi que des séances scientifiques.
Les chercheurs se sont littéralement installés dans le couloir de l'hôtel de la conférence, le Dr Jeste rassemblant des données EEG sur les enfants et le Dr DiStefano effectuant des évaluations comportementales et cognitives dans une chambre d'hôtel voisine.
Au fil des années, ils ont collecté des données sur environ 100 enfants, créant ainsi le plus grand ensemble de données d'informations collectées de manière prospective sur les enfants atteints de Dup15q.
« Les familles que nous avons rencontrées sont extraordinaires. Ils sont si dévoués et si désireux de participer à la recherche », déclare le Dr DiStefano, chercheur principal de l'essai et psychologue principal des services d'autisme et de neurodéveloppement à l'hôpital pour enfants de Los Angeles. «Ils jouent un rôle important dans la progression de ce projet.»
Mesurer l'activité GABA
Il y a trois ans, le Dr Jeste a commencé à travailler avec Roche Pharmaceuticals pour aider à concevoir un essai clinique visant à tester un médicament appelé basmisanil, que la société étudiait dans d'autres conditions, dans le syndrome Dup15q.
Dup15q est causé par la présence d'une copie supplémentaire d'un morceau du chromosome 15. Cette région particulière possède de nombreux gènes importants pour le développement du cerveau, notamment de nombreux gènes des récepteurs GABA.
« Parce que ces gènes des récepteurs GABA sont dupliqués chez ces enfants, ces gènes sont surexprimés, ce qui peut entraîner une signalisation altérée, voire excessive, du GABA dans le cerveau », explique le Dr Jeste, chercheur principal de l'essai.
Le médicament est un antagoniste des récepteurs GABA, une substance qui vise à réduire l’activité du GABA dans le cerveau. Le biomarqueur étudié par les Dr Jeste et DiStefano aide à mesurer le GABA dans le cerveau.
Les participants à l’essai reçoivent un EEG au début de l’essai, ainsi qu’un deuxième EEG après avoir reçu le médicament. «Nous voulons voir si cet EEG change immédiatement», explique le Dr Jeste. "Cela permettra de déterminer si le médicament atteint cette voie spécifique."
L’importance d’une santé de précision
L'essai de phase 2 intègre également des critères cliniques basés sur les recherches de l'équipe. Alors que les chercheurs chercheront à voir si le médicament modifie les schémas EEG, le principal objectif est de voir quel effet, le cas échéant, le médicament a sur les capacités de vie quotidienne d'un enfant. Ces compétences seront mesurées par les échelles de comportement adaptatif Vineland.
« L’un des aspects difficiles de cette maladie est qu’elle entraîne un large éventail de déficiences, allant de légères à très graves », note le Dr DiStefano. "Nos données ont montré que Vineland fait un bon travail en mesurant les compétences dans cette gamme chez les enfants atteints de Dup15q."
Les enfants seront suivis pendant un an et les participants seront randomisés en deux groupes : les deux tiers recevront le médicament actif, tandis qu'un tiers recevra un placebo.
Dr Jeste, qui est également chercheur principal dans un consortium parrainé par les National Institutes of Health évaluant biomarqueurs dans l'autisme– ajoute que ces types d’essais médicaux de précision deviendront de plus en plus courants dans les troubles du développement neurologique.
« Le biomarqueur du syndrome Dup15q est tout à fait exceptionnel car il est si important », dit-elle. « Mais de nombreux traitements sont actuellement développés pour les troubles du développement neurologique. Nous espérons que les biomarqueurs pourront aider à déterminer non seulement si les médicaments atteignent une cible, mais également quels sous-groupes d’enfants peuvent bénéficier de types spécifiques de thérapies. Ce niveau de précision est la prochaine étape nécessaire dans notre domaine.