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Syndrome de Dup15q: épilepsie et traitement pour les professionnels de la santé

Le syndrome de duplication du chromosome 15q11.2-13.1 (dup15q) est un syndrome cliniquement identifiable qui résulte de duplications du chromosome 15q11.2-13.1. Ces duplications se produisent le plus souvent sous l'une des deux formes, soit un chromosome extra isodicentrique 15, idic abrégé (15), ou une duplication interstitielle 15, abrégé int dup (15). Ceux avec idic (15) ont 2 copies supplémentaires de la région dupliquée et ceux avec int dup (15) ont une copie supplémentaire. Il existe une large gamme de sévérité des caractéristiques trouvées dans le syndrome dup15q. Cependant, les caractéristiques communes incluent souvent un retard de développement, des convulsions [dans idic (15)], une hypotonie, une déficience intellectuelle, un langage absent ou pauvre et un comportement autiste. Les personnes avec int dup (15) ont généralement tendance à avoir des résultats plus doux que ceux avec idic (15) car elles ont une copie de moins.

Environ 400 familles ont été contactées par l'intermédiaire de l'Alliance Dup15q et invitées à remplir un questionnaire en ligne concernant la présence et la présentation de l'épilepsie chez leur membre de la famille avec une duplication du chromosome 15q. Il y a eu des réponses de 95 membres de la famille d'individus présentant des duplications du chromosome 15q, ce qui représente un taux de réponse d'environ 25% de l'ensemble de l'Alliance Dup15q en 2009. Il y avait 12 individus (5 hommes, 7 femmes) avec dup int (15) et le reste 83 présentaient une variation d'un chromosome marqueur idique (15).

Prévalence

Pour ceux avec dup int (15), seulement 3 (25%) sur 12 ont eu des crises, l'un des trois n'ayant signalé qu'une seule crise. Ce taux de crises est similaire à celui rapporté dans la population du spectre autistique en général. Pour ceux avec idic (15), 52 (63%) de 83 ont eu des crises, 81% de ceux avec des crises ayant plusieurs types de crises. Le type de crise le plus courant était tonico-clonique généralisé (60% de ceux avec des crises), avec des taux élevés d'autres types de crises typiquement présents dans le syndrome de Lennox-Gastaut (LGS), y compris atonique (40%), myoclonique (40%), focal début (40%), tonique (38%) et absence (31%). Ceux avec idic (15) avaient également des phénotypes d'épilepsie plus sévères avec des scores moyens de l'échelle de gravité de l'épilepsie de la petite enfance (EChess) plus du double de ceux avec int dup (15).

Les crises actives (non spasmes), telles que définies par les personnes ayant subi des crises au cours de la dernière année, ont augmenté dans presque tous les groupes d'âge, de <3 ans (14%) à 18 ans (68%). Les crises actives étaient les plus fréquentes chez les 15 à 17 ans (67%) et les 18 ans et plus (68%), mais il y avait relativement peu de répondants pour ces 15 ans et plus, de sorte que ces résultats peuvent être affectés par un biais de réponse.  

Spasmes Infantiles

Il convient de noter que 42% de ceux qui ont eu des crises dans idic (15) ont signalé des antécédents de spasmes infantiles. Les spasmes infantiles ont été le premier type de crise pour les 22 personnes qui en ont eu avec 20 (91%) développant des types de crises ultérieures. Le phénotype de l'épilepsie chez idic (15) commence souvent par des spasmes infantiles, évoluant vers une image de type LGS avec de multiples types de crises généralisées, y compris tonique (58%), atonique (46%), myoclonique (42%) et absence atypique (42 %). Les spasmes ont généralement disparu avant 3 ans, l'âge moyen d'apparition étant de 6 à 7 mois avec une durée moyenne de près d'un an.

Pour les 22 enfants atteints de spasmes infantiles, les premier et deuxième médicaments les plus couramment utilisés étaient l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) / prednisone (5, premier; 7, deuxième) et la vigabatrine (VGB; 5, premier; 2, deuxième), avec le seul les autres médicaments utilisés par plus d'un répondant étant l'acide valproïque (VPA, 2) et le topiramate (TPM, 2). L'ACTH / prednisone était significativement plus efficace que la VGB pour contrôler les crises (75% contre 29% avec une réduction des crises> 90% pour ceux qui ont essayé chaque médicament) avec des taux similaires d'exacerbation des crises.

Médicaments

Les rapports parentaux indiquent que l'épilepsie (sans spasmes) chez idic (15) est réfractaire aux médicaments, car il n'y avait qu'un taux de réponse de 24% (défini comme une réduction des crises> 90% soutenue pendant au moins 1 an) au premier médicament prescrit avec 21% supplémentaires montrant une amélioration des crises de 50 à 90%. Pour le deuxième médicament prescrit (N = 25), le taux de réponse a été de 36%.

Les médicaments les plus couramment prescrits étaient le VPA (60%), le lévétiracétam (LEV 44%), le TPM (40%), la lamotrigine (LTG 37%), la carbamazépine (CBZ 35%), le zonisamide (ZNS, 23%) et le clonazépam (CLZ 23%). Les membres de la famille pensaient que les médicaments les plus efficaces pour contrôler les crises étaient les suivants: rufinamide (RUF; 67%, N = 6), CBZ (44%, N = 18), LTG (37%, N = 19), oxcarbazépine (OXC ; 33%, N = 6) et VPA (32%, N = 31). Dans l'ensemble, seulement 1 (<5%) de 22 de ceux qui ont essayé une benzodiazépine typique ont indiqué que c'était le médicament le plus efficace.  

Le pourcentage de ceux qui prenaient encore chaque médicament au moment de l'étude était le plus élevé dans les AED à large spectre, tels que RUF (100%, N = 6), LTG (53%, N = 19), VPA (45%, N = 31) et ZNS (42%, N = 12). Les effets indésirables intolérables ont été signalés le plus fréquemment chez les personnes prenant LEV (52%, comportement le plus fréquent), ZNS (50%, sédation), clobazam (CLB; 50%, sédation), OXC (50%, sédation) et TPM (48% , sédation).

Seuls quelques répondants avaient des membres de leur famille qui ont essayé des traitements non pharmacologiques, tels que le régime cétogène (N = 1), la stimulation du nerf vague (N = 7), le régime sans gluten (N = 1) et la résection chirurgicale (N = 1). Les données disponibles n'étaient pas suffisantes pour permettre une analyse adéquate de l'efficacité ou de la tolérabilité de ces traitements.

Résumé

L'épilepsie est fréquente chez les idiques (15) avec une prévalence élevée de spasmes infantiles et est généralement réfractaire aux médicaments. Bien que le phénotype d'épilepsie chez idic (15) semble être le plus cohérent avec une épilepsie de type LGS et répond le mieux à un DEA à large spectre, les crises répondent également bien à la CBZ, qui exacerbe généralement la LGS, suggérant que ces épilepsies peuvent être plus multifocales. que généralisé. Ces crises n'ont pas bien répondu aux benzodiazépines typiques, avec des taux de réponse plus faibles et des taux d'exacerbation des crises relativement plus élevés, bien que le CLB, un benzodiazépène atypique, soit relativement efficace et n'ait pas signalé d'exacerbations des crises. Cette étude suggère que les médicaments GABAergiques, tels que les benzodiazépènes typiques et le vigabitran, peuvent avoir un manque d'efficacité relatif dans le syndrome dup15q. Il est possible que cela soit dû à une transmission GABAergique anormale résultant de la duplication d'un groupe de gènes du récepteur GABA beta3 dans la région 15q11.2-13. Les crises chez les personnes atteintes de dup int (15) sont moins fréquentes, probablement en raison d'une copie dupliquée par opposition à 2 copies dans idic (15), avec une fréquence similaire à celle de la population générale du spectre autistique. Bien qu'il s'agisse de la plus grande étude à ce jour évaluant l'épilepsie dans cette population, les résultats peuvent être susceptibles d'être biaisés car il s'agissait d'une étude basée sur un questionnaire. Des études plus importantes, idéalement prospectives, seraient nécessaires pour faire des déterminations définitives concernant le traitement des crises dans cette population.