Récipiendaires de la bourse de l'Alliance Dup15q

Dup15q Alliance est ravie de présenter le gagnant de la bourse de recherche Dup2017q Alliance 2019-15.

Vidya Saravanapandien

Vidya est une étudiante de deuxième année au doctorat en neurosciences dans le laboratoire du Dr Shafali Jeste et ses recherches portent sur la compréhension des mécanismes sous-jacents aux biomarqueurs EEG dans le syndrome de duplication 15q (Dup15q). Avant de rejoindre le laboratoire de Jeste, Vidya a travaillé dans le laboratoire du Dr Theo Palmer à l'Université de Stanford où elle a étudié les effets de l'activation immunitaire maternelle ainsi que la déficience des récepteurs GABA sur la fonction placentaire et le développement cérébral du fœtus. À l'aide de modèles génétiques murins de l'autisme, elle a étudié les mécanismes sous-jacents aux défis immunitaires gestationnels qui conduisent à des dysfonctionnements ultérieurs dans la vie dans les troubles neurodéveloppementaux, y compris l'autisme. Vidya a obtenu une maîtrise en génie en biotechnologie du Birla Institute of Technology and Science (BITS) en Inde. Après l'université, elle a été embauchée par Histogenetics LLC, New York, une pionnière dans la recherche sur le typage HLA où elle a travaillé comme chercheuse en génétique, avant de déménager en Californie.

Titre du projet: Évaluation d'un biomarqueur EEG évolutif dans le syndrome Dup15q

Project Dates: 10/1/2017-9/30/2019

Subvention annuelle: 25,000 XNUMX $

L'identification de biomarqueurs de troubles génétiques avec une étiologie bien définie comme les duplications de 15q11.2-13.1 (syndrome de Dup15q), nous offre non seulement l'opportunité de comprendre la biologie sous-jacente du développement cérébral atypique, mais permet également un diagnostic précoce, un pronostic et des aides au développement cibles de traitement. Une signature électrophysiologique (EEG) unique sous la forme d'oscillations bêta accrues distingue les personnes atteintes du syndrome de Dup15q de celles sans syndrome [1]. Étant donné que cette signature EEG ressemble au modèle induit par la modulation du récepteur de la sous-unité alpha de l'acide gamma-aminobutyrique (GABAA) et que les régions 15q11.2-13.1 incluent les gènes des récepteurs GABAA, les oscillations bêta peuvent refléter l'anomalie génétique sous-jacente du syndrome de Dup15q et peuvent être extrêmement précieuses comme un biomarqueur dans les interventions pharmacologiques qui modulent les récepteurs GABAA. Afin d'avancer avec succès avec un essai clinique et d'utiliser ce biomarqueur comme marqueur de l'engagement de la cible et des résultats, il est essentiel de comprendre la relation entre ce biomarqueur et les profils cliniques. Les objectifs généraux de cette subvention sont les suivants: 1) quantifier les oscillations bêta dans les EEG cliniques de routine d'une vaste population hétérogène d'enfants atteints du syndrome de Dup15q provenant de cliniques à travers le pays; 2) examiner les corrélats cliniques de la puissance bêta; et 3) déterminer si les oscillations bêta inhibent la modulation dépendante de l'état de l'activité neuronale et si un manque de neuromodulation affecte l'architecture du sommeil et est en corrélation avec les résultats du développement. La quantification de ce biomarqueur dans l'ensemble de la population Dup15q est essentielle à la fois pour explorer les mécanismes spécifiques du syndrome et pour valider les oscillations bêta en tant que biomarqueur hautement pénétrant et cliniquement pertinent qui peut finalement informer la réponse clinique à une intervention pharmacologique.

James Finck

James Fink a obtenu son doctorat. du Centre de santé de l'Université du Connecticut où il a travaillé dans le laboratoire du Dr Eric Levine. Au laboratoire de Levine, James a utilisé des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) provenant de patients atteints de syndromes d'Angelman et Dup15q pour étudier la fonction intrinsèque de neurones individuels et la connectivité synaptique et la plasticité entre les neurones afin d'identifier les phénotypes cellulaires associés à ces troubles neurodéveloppementaux. Une grande partie de son doctorat La recherche a été financée par une bourse de formation de l'Alliance Dup15q visant à étudier le comportement hyperexcitable des neurones de patients Dup15q. En utilisant l'électrophysiologie patch-clamp, James a corrigé ~ 10,000 neurones dérivés de l'iPSC, établissant des profils de maturation de 20 à 30 semaines de la fonction neuronale, tout en découvrant des différences significatives entre une variété de paramètres fonctionnels dans les neurones Angelman et Dup15q. Il est maintenant chercheur principal dans le département de biologie cellulaire de Q-State Biosciences à Cambridge, MA. La plate-forme d'électrophysiologie entièrement optique de Q-State, qui est capable de mesures fonctionnelles à partir de plus de 100,000 XNUMX neurones individuels par jour, a un débit supérieur de plusieurs ordres de grandeur par rapport au patch clamp manuel. La combinaison de cette plate-forme avec des neurones dérivés de l'iPSC fournit un aperçu sans précédent des déficiences fonctionnelles associées à la maladie chez les patients dans les neurones humains, de manière à haut débit. Chez Q-State, James continue de travailler très étroitement sur une variété de troubles neurodéveloppementaux et est également impliqué dans l'orientation des efforts visant à améliorer la maturation synaptique et la signalisation des neurones dérivés de l'iPSC. 

Projet Titre: Hyperexcitabilité dans les neurones dérivés de cellules souches humaines de patients atteints du syndrome de duplication 15q 

Project Dates: 10/1/2015-9/30/2018

Subvention annuelle: 25,000 XNUMX $

Résumé: Les patients atteints du syndrome de duplication du chromosome 15q (Dup15q) présentent généralement des troubles du développement du langage, de la cognition, de la motricité, du tonus musculaire et des convulsions. De plus, de nombreux patients répondent aux critères du trouble du spectre autistique (TSA). Bien qu'environ 50% des patients présentent une forme de crise au cours de leur vie, ces crises restent difficiles à traiter et les mécanismes cellulaires sous-jacents aux crises et autres symptômes de Dup15q ne sont pas clairs. Dans cette étude, nous utilisons la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), une technique qui permet aux cellules cutanées de patients individuels d'être converties en cellules souches qui peuvent ensuite être utilisées pour fabriquer des cellules cérébrales (neurones). Nous avons rassemblé des données préliminaires qui suggèrent que les neurones dérivés de patients Dup15q ont une activité accrue, ce qui pourrait contribuer aux crises et autres symptômes observés dans Dup15q. Cette proposition vise à étudier plusieurs aspects de la fonction neuronale liés à la production de crises dans les neurones dérivés de l'iPSC de patients Dup15q et à identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents. Cette recherche sera effectuée au Centre de santé de l'Université du Connecticut, une institution à la pointe de la recherche sur les cellules souches avec des programmes de formation liés aux troubles neurodéveloppementaux en collaboration avec le Connecticut Children's Medical Center. Grâce à la formation que je recevrai, j'espère continuer à me développer en tant que scientifique, en apprenant et maîtrisant de nouvelles techniques, en appliquant ces techniques à des questions importantes et en communiquant cette recherche en écrivant des manuscrits et en présentant des données lors de conférences scientifiques. Peut-être plus important encore, cette recherche est directement pertinente pour les personnes atteintes du syndrome de Dup15q car elle peut identifier de nouvelles cibles cellulaires pour le traitement médicamenteux.

Kevin espoir

Kevin a obtenu son BA en neurosciences comportementales de l'Université Western Washington en 2013, et a récemment terminé en mai 2019 son doctorat au Centre des sciences de la santé de l'Université du Tennessee dans le laboratoire du Dr Lawrence Reiter. Le travail de thèse de Kevin s'est concentré sur l'identification des types de cellules dans le cerveau qui pourraient contribuer à l'épilepsie Dup15q. De plus, le modèle de crise de Drosophila melanogaster (mouche des fruits) qu'ils ont développé est utilisé pour identifier les médicaments qui peuvent aider à traiter les crises dans Dup15q. 

Titre du projet: Étude des interactions synergiques entre les gènes dans le syndrome de duplication 15q

Dates du projet: 10/1/2015-9/30/2019

Subvention annuelle: $25,000

Résumé: Les duplications de la région chromosomique 15q11.2-q13.1 entraînent le syndrome de Dup15q. Les caractéristiques de Dup15q comprennent les troubles cognitifs, les phénotypes associés à l'autisme et les convulsions. On pense que la duplication de l'ubiquitine ligase UBE3A est à l'origine de nombreuses caractéristiques de Dup15q, y compris l'autisme, cependant, plusieurs autres gènes sont dupliqués dans cette région, y compris les gènes des récepteurs GABA et une autre ubiquitine ligase, HERC2, dont il a déjà été démontré qu'ils interagissent avec UBE3A. La contribution de chacun de ces gènes aux phénotypes observés chez les personnes atteintes du syndrome de Dup15q reste inexplorée et peut révéler de nouvelles approches pour le traitement d'aspects du trouble comme les problèmes de sommeil, les convulsions et même l'autisme. Dans cette proposition, nous utiliserons Drosophila melanogaster pour surexprimer des gènes uniques et des combinaisons de gènes de la région critique Dup15q pour établir des interactions génétiques entre ces gènes et des effets synergiques de niveaux d'expression élevés de ces gènes dupliqués. Nous analyserons la cognition, les phénotypes associés à l'autisme, le sommeil et les crises chez la mouche pour déterminer comment les gènes de la région dupliquée produisent du Dup15q. Ce projet révélera à terme la diaphonie sous-jacente entre les gènes dupliqués qui causent les divers aspects du syndrome de Dup15q et fournira un point de départ pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques pour soulager les symptômes du syndrome de Dup15q.