Lumping versus splitting com variantes ligadas ao autismo: uma conversa com Vanessa Vogel-Farley e Yssa DeWoody
Publicado no Spectrum News: https://doi.org/10.53053/DBMO3214
Nas últimas duas décadas, pesquisadores do autismo tentaram dissecar a vasta diversidade do autismo por meio de um abordagem 'genética em primeiro lugar': Eles estudam grupos de pessoas autistas com mutações monogênicas semelhantes ou alterações cromossômicas, que também compartilham características físicas e comportamentais.
Mas existem muitas semelhanças entre pessoas com diferentes alterações cromossômicas – incluindo variantes de número de cópias (CNVs) ou variantes estruturais que duplicam, excluem, inserem ou invertem grandes pedaços de genes. Por exemplo, autismo, deficiência intelectual e problemas motores caracterizam as síndromes do neurodesenvolvimento associadas a duplicações no cromossomo 15 (dup15q), rearranjos em forma de anel do cromossomo 14 (anel 14) e uma série de alterações em uma região cromossômica chamada 8p.
Uma nova organização busca construir conhecimento em torno desses pontos em comum entre pessoas com diferentes CNVs. Chamou o Comissão de novas tecnologias para variantes de número de cópias em neurodesenvolvimento, ou abreviadamente a Comissão CNV, o grupo foi cofundado em 2020 pelos líderes de três grupos familiares afetados por três variantes cromossômicas raras: o Aliança Dup15q, Anel 14 EUA e Projeto 8p.
A Comissão CNV convocou uma equipe de cientistas e publicou seu roteiro no American Journal of Human Genetics este mês.
Espectro falou com membros da comissão Vanessa Vogel-Farley, membro do conselho da Dup15q Alliance, e Yssa De Woody, diretor de pesquisa da Ring 14 USA, sobre a abordagem e os objetivos da comissão.
Esta entrevista foi editada para maior duração e clareza.
Espectro: Como começou a Comissão CNV?
Vanessa Vogel-Farley: Todos nós conhecíamos pesquisadores fazendo um trabalho fantástico relacionado a variantes de número de cópias e variantes estruturais, mas não havia sangue novo chegando. Nossos três grupos receberam um prêmio Raro Como Um doação da Iniciativa Chan Zuckerberg para reunir as melhores mentes para obter sua visão de como abordariam isso.
Yssa De Woody: Isso culminou em uma grande conferência em julho de 2021. Os cientistas se reuniram no dia anterior a uma conferência familiar conjunta entre nossas três organizações, para que pudessem não apenas ter tempo juntos para definir as etapas deste roteiro, mas também ao redor e conhecer as famílias.
S: A justificativa para uma abordagem genética em primeiro lugar foi que ela pode ajudar a minimizar a heterogeneidade que confunde a pesquisa do autismo. Ao procurar semelhanças entre pessoas com diferentes CNVs, você está voltando a essa abordagem de alguma forma?
DD: 'Lumpers' versus 'splitters' é um problema clássico. Em algum momento, é bom observar as semelhanças fenotípicas entre pessoas com diferentes CNVs. Não é que estejamos excluindo os divisores, mas você só pode dividir nossas síndromes até certo ponto; você não pode reduzi-los a um gene.
Nos casos em que os genes foram interrompidos por grandes duplicações, por grandes deleções ou por rearranjos complexos como nos anéis, onde você pode obter silenciamento mesmo entre cromossomos, deve haver uma maneira de ainda abordar esses problemas. Não estamos defendendo um caminho contra o outro.
FVV: Estamos reunindo um grupo que pode lidar com a abordagem lumper e splitter, porque não sabemos qual será a melhor. Passamos muito tempo nos grupos de trabalho falando sobre identificação de genes causais, que é a divisão. Mas é a soma daqueles que está causando o fenótipo que estamos vendo.
S: O que um esforço liderado por um grupo familiar como esse pode realizar diferentemente de um que é iniciado ou liderado exclusivamente por cientistas?
FVV: A grande coisa que conseguimos foi conseguir reunir mentes que normalmente não teriam investigado o ring 14 ou 8p. Existem muitas semelhanças fenotípicas entre nossos grupos, mas os genótipos são muito diferentes.
DD: A outra razão pela qual é tão importante que isso seja conduzido pelo paciente é que você pode não acertar, a menos que pergunte aos pacientes: “Se você pudesse mudar ou melhorar algo, o que seria?” Porque serão os pacientes e suas famílias testando esses esforços.
S: Como esses esforços complementar os já existentes?
FVV: Estamos construindo um recurso de pesquisa, onde as pessoas podem trazer suas hipóteses e consultar os dados. Não sabemos quais serão as questões de pesquisa no futuro, mas sabíamos que precisávamos criar algo que fosse robusto o suficiente para respondê-las. É aí que nos diferenciamos de alguns outros que são criados na academia, onde eles estão antecipando a pergunta antes que a pergunta possa ser formulada.
DD: Certamente existem programas eficazes e bem financiados, como o Consórcio de Terapia Gênica sob medida. Eles querem chegar a terapias de um único gene. Reconhecemos o potencial disso, mas também estamos excluídos dessa plataforma devido à complexidade de nossas condições.
S: O envolvimento do grupo familiar vai mudar com o tempo?
FVV: Eles estarão constantemente envolvidos à medida que essas coisas evoluem com o tempo. E a parte adicional sobre a comissão é que não somos exclusivos: queremos envolver mais grupos de pacientes.
DD: Nossa infraestrutura de dados vive para que outras CNVs e variantes estruturais venham a bordo porque esperamos que possa haver uma abordagem terapêutica ou um mecanismo que abranja todas as CNVs e possa ser útil para todos nós.
S: O que vem depois? Que desafios permanecem?
DD: O desafio agora é o financiamento. Nossos esforços nos últimos dois meses, e nos próximos meses, serão a concessão de escrita e obtenção de fundos para trilhar o caminho deste roteiro.
FVV: Temos nosso financiamento restante da Iniciativa Chan Zuckerberg, que estamos usando para processar amostras e coletar dados adicionais. Estamos aumentando esse conjunto de dados e, lentamente, disponibilizando-o para pesquisadores e empresas comerciais interessadas. Estamos muito empolgados por poder conectar esses dados de genótipo e fenótipo e disponibilizá-los.
Vanessa Vogel-Farley
Co-fundador, Comissão de Novas Tecnologias para Variantes de Número de Cópias de Neurodesenvolvimento
