Sinais, sintomas e características

Compreendendo a síndrome Dup15q

A síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1 (síndrome Dup15q) é uma síndrome clinicamente identificável que resulta da duplicação (ou multiplicação) de uma porção do cromossomo 15.

Cada cromossomo possui regiões ou bandas únicas que contêm genes, e cada banda é rotulada numericamente. O material genético extra conhecido como síndrome Dup15q contém as bandas no cromossomo 15 no braço q rotuladas como 11.2-13.1.

Pode ultrapassar essas bandas, mas deve conter a região 11.2 – 13.1 para ser identificada como síndrome Dup15q. Essas duplicações ocorrem mais comumente em uma de duas formas. Estes incluem um cromossomo 15 isodicêntrico extra, abreviado como idic(15), ou uma duplicação intersticial 15, abreviada como int dup(15).

O cromossomo 15 é um dos 23 pares de cromossomos em humanos. Os seres humanos nascem com 2 cópias de cada cromossomo – 1 da mãe (materna) e 1 do pai (paternal). Dependendo do cromossomo parental em que o material genético extra está, os sintomas podem se apresentar de maneira diferente. Na maioria dos casos de síndrome de duplicação cromossômica 15q11.2-13.1, a duplicação cromossômica não é herdada, mas de novo, o que significa que a multiplicação ocorreu como um evento aleatório durante o desenvolvimento embrionário inicial.

Existem muitos outros nomes derivados geneticamente que são comumente usados ​​no diagnóstico da síndrome Dup15q, incluindo; Síndrome de duplicação 15q11.2-q13.1, duplicação invertida 15 (inv dup15), trissomia parcial 15, síndrome do cromossomo isodicêntrico 15 [Idic (15)], marcador supranumerário cromossomo 15 (SMC15), tetrassomia parcial 15q, etc. os nomes descrevem a genética da “síndrome Dup15q”.

Por que a síndrome Dup15q se enquadra na definição de “doença”? Doença é definida como um distúrbio de estrutura ou função em um ser humano que prejudica o funcionamento normal, manifestado por sinais e sintomas distintivos.

Por que Dup15q é chamado de “síndrome”? Uma síndrome é um termo que se refere a uma doença ou distúrbio que tem mais de uma característica ou sintoma de identificação.

A síndrome Dup15q é caracterizada por ter uma cópia extra de uma porção do cromossomo 15 na região 11.2 – 13.1 em combinação com uma série de sintomas que podem incluir hipotonia e atrasos motores, deficiência intelectual, transtorno do espectro do autismo (TEA) e epilepsia, incluindo infantil. espasmos. Raramente, o Dup15q materno também pode estar associado a psicose ou morte súbita inexplicável.

É importante reconhecer que existe uma ampla gama de deficiências de desenvolvimento vivenciadas por indivíduos com síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1. Dois indivíduos com o mesmo padrão cromossômico Dup15q podem ser muito diferentes em termos de habilidades. Revisões da literatura científica não mostram uma correlação óbvia entre o tamanho da região de duplicação e a gravidade dos sintomas. No entanto, as seguintes características são encontradas até certo ponto na maioria dos indivíduos com síndrome Dup15q.

Embora este site possa fornecer informações gerais sobre a síndrome da duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1, você deve sempre consultar seu médico pessoal ou conselheiro genético para obter detalhes específicos sobre sua situação.

Sinais, sintomas e características da síndrome Dup15q

NIH Revisão do gene da síndrome de duplicação 15q

A duplicação de 15q11.2-q13.1 (síndrome Dup15q) é uma das variações mais comuns do número de cópias associadas a transtornos do espectro do autismo (TEA) e deficiência intelectual (DI).

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS

Como os cromossomos carregam genes que determinam como nossos corpos crescem e se desenvolvem, ter material cromossômico extra pode alterar o desenvolvimento físico de uma pessoa. Ao contrário de muitas outras síndromes cromossômicas, existem poucos achados físicos característicos associados à síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1.

RECURSOS FACIAIS

Muitos indivíduos com síndrome Dup15q compartilham características faciais semelhantes. Essas características são geralmente sutis e podem passar despercebidas na infância. Esses recursos podem incluir:

• uma ponte nasal plana com uma ponta nasal virada para cima que lhes dá um nariz de “botão”
• dobras “epicânticas” quando a dobra cutânea da pálpebra superior cobre o canto interno do olho
• fissuras palpebrais inclinadas para baixo quando a abertura entre as duas pálpebras se inclina para baixo
• filtro longo: o sulco vertical entre a base do nariz e a borda do lábio superior é mais longo que o normal
• lábios superiores e inferiores cheios (tvermelhão caipira)
• palato (céu da boca) pode ser incomumente alto
• as orelhas podem ser de implantação baixa e/ou giradas posteriormente 
• desdobramento perceptível da borda das orelhas       
• maxilar inferior pode ser menor que o normal (micrognatia)
• a parte de trás da cabeça pode ser plana [Battaglia et al 1997, Borgatti et al 2001, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013]

ORELHAS/AUDIÇÃO

Infecções de ouvido que causam acúmulo de líquido no ouvido médio são comumente relatadas. A perda auditiva devido a múltiplas infecções de ouvido costuma ser temporária. No entanto, se as infecções de ouvido não forem tratadas durante a primeira infância, a perda auditiva pode interferir no desenvolvimento da linguagem e piorar os problemas de fala associados à síndrome Dup15q.

OLHOS/VISÃO

Cerca de 30% dos indivíduos com síndrome Dup15q nascem com olhos que não olham na mesma direção (estrabismo). O estrabismo pode ser categorizado pela direção do olho virado ou desalinhado: giro para dentro (esotropia), giro para fora (exotropia), giro para cima (hipertropia) e giro para baixo (hipotropia).

Em ambientes clínicos, os pais relataram o diagnóstico de Deficiência Visual Cortical (IVC). A deficiência visual cortical (IVC) é uma resposta visual diminuída devido a um problema neurológico que afeta a parte visual do cérebro. Uma criança com IVC tem um exame oftalmológico normal que não pode explicar o comportamento visual anormal.

CRESCIMENTO

O crescimento é afetado em cerca de 20–30% dos indivíduos com síndrome Dup15q, resultando em baixa estatura. Embora a puberdade pareça normal na maioria dos indivíduos, distúrbios puberais, como a puberdade precoce central, foram observados em algumas meninas. (Battaglia e outros [2008])

OUTRAS ALTERAÇÕES FÍSICAS

Raramente, os bebês com Dup15q podem nascer com fissura labial e/ou palatina ou diferenças na forma como o coração, os rins ou outros órgãos do corpo são formados. Por esta razão, é importante que as crianças recém-diagnosticadas com Dup15q sejam cuidadosamente avaliadas quanto à possibilidade de tais diferenças estruturais. O hipogonadismo (incluindo testículos que não desceram) é relatado em cerca de 20% dos indivíduos afetados. Um exame geniturinário completo é recomendado para crianças com diagnóstico de Dup15q. Verifique com seu especialista em genética recomendações específicas. (Battaglia e outros [2008])

DESENVOLVIMENTO

HIPOTONIA

Bebês com Dup15q geralmente apresentam hipotonia (fraco tônus ​​muscular). Eles podem parecer “flácidos” e ter dificuldade para sugar e alimentar. Marcos motores, como rolar, sentar e caminhar, são significativamente atrasados. A hipotonia também contribui para atrasos motores grossos e/ou problemas gastrointestinais, como constipação. As crianças mais velhas e os adultos com hipotonia cansam-se frequentemente com facilidade. A hipotonia na síndrome Dup15q geralmente diminui com a idade e às vezes progride para hipertonia (tônus ​​muscular tenso), principalmente na parte inferior das pernas. Em ambientes clínicos, os pais relataram escoliose e problemas no quadril. 

MOTOR BRUTO

Devido à hipotonia experimentada por crianças pequenas com síndrome Dup15q, atrasos motores grossos são muito comuns. A maioria das crianças afetadas desenvolve a capacidade de andar de forma independente após os 2 ou 3 anos de idade (mais cedo em crianças com duplicação intersticial). Os indivíduos normalmente apresentam um padrão de caminhada amplo ou descoordenado (atáxico), com ritmo lento e controle postural deficiente. (Jeste e tal [2020]) See More

MOTOR FINO

O relatório dos pais sugere que os atrasos motores finos são comuns entre crianças com síndrome Dup15q. O uso não funcional de objetos com tipo de exploração imaturo tem sido relatado na literatura científica. Atrasos e comprometimento persistente nas habilidades motoras finas e grossas afetam as habilidades de vida adaptativa e distinguem crianças com síndrome Dup15q de crianças com transtorno do espectro do autismo não sindrômico.

ATRASO DE DESENVOLVIMENTO

Na primeira infância, a maioria dos indivíduos com síndrome Dup15q apresenta algum grau de atraso no desenvolvimento/dificuldade de aprendizagem, variando de leve a profundo; no entanto, geralmente está na faixa moderada a grave. A deficiência intelectual pode ser diagnosticada após os 5 anos de idade. Estas deficiências cognitivas estão frequentemente associadas a problemas comportamentais à medida que as crianças envelhecem.

LINGUAGEM FONOAUDIOLÓGICA

A maioria das crianças com Dup15q é afetada por atrasos na fala/linguagem e alguns indivíduos nunca desenvolvem a fala funcional. A linguagem expressiva pode estar ausente ou permanecer muito pobre, e muitas vezes é ecolálica com ecolalia imediata e retardada e reversão de pronomes. Embora a maioria das crianças com Dup15q apresente atrasos na fala, um pequeno subconjunto de crianças é altamente verbal.

Carolyn Schanen descobriu que 15 de 26 crianças tinham alguma linguagem no momento de sua participação no estudo de pesquisa, com a primeira palavra alcançada em média aos 47 meses (variação de 28.7 a 7 meses) e a fala de frases começando em uma média de 84 milhões (variação de 44.1 a 9 meses).

COMPORTAMENTO

Muitas crianças com Dup15q têm dificuldades de comportamento e comunicação social, sendo frequentemente observada falta de resposta a sinais sociais. Em indivíduos mais velhos, há alguma sugestão de melhoria da consciência social com a idade. Os indivíduos afetados também podem apresentar hiperatividade, ansiedade e frustração, levando a acessos de raiva. Transtornos de humor e psicose ocorrem em alguns indivíduos afetados.

DISTÚRBIOS DO ESPECTRO DO AUTISMO

Embora nem todas as crianças com duplicações desenvolvam autismo, a maioria provavelmente atenderá aos critérios clínicos para um Transtorno do Espectro Autista (TEA). Estudos clínicos relatam que 77 – 100% dos pacientes com Dup15q são afetados pelo autismo. As manifestações do Transtorno do Espectro do Autismo, particularmente as dificuldades de interação social, podem aumentar desde o início até o final da infância. Em comparação com crianças com TEA não sindrômico, as crianças com TEA-Dup15q demonstram um perfil comportamental distinto com força relativa em itens relacionados ao interesse social, incluindo sorriso social responsivo preservado e expressões faciais direcionadas para outras pessoas – características que podem informar intervenções comportamentais.

Duplicações do cromossomo 15q11-13 são a causa cromossômica mais frequentemente identificada em indivíduos com autismo (LaSalle 2023) See More

TRANSTORNOS DE PROCESSAMENTO SENSORIAL

Relatos dos pais sugerem que os distúrbios do processamento sensorial são comuns na síndrome Dup15q. Esses distúrbios de processamento sensorial perturbam a capacidade da criança afetada de atingir e manter uma faixa ideal de excitação e de se adaptar aos desafios da vida diária. Esses distúrbios são frequentemente manifestados por uma resposta excessiva ou insuficiente aos estímulos sensoriais ou flutuações em resposta aos estímulos sensoriais.

TRANSTORNOS DE DÉFICIT DE ATENÇÃO

Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade foi relatado em várias crianças com síndrome Dup15q.

TRANSTORNOS DE ANSIEDADE

Relatos de pais sobre ansiedade, comportamento agressivo ou autolesivo em indivíduos com síndrome Dup15q foram observados na comunidade online da Aliança Dup15q. Mais pesquisas nesta área são necessárias.

MEDICAL

PROBLEMAS DE SONO

Indivíduos com síndrome Dup15q apresentam sono anormal com sono de ondas lentas (SWS) reduzido ou ausente, muitas vezes referido como sono profundo, que está ligado à memória. Os indivíduos também apresentam menos fusos de sono ou pequenas explosões de atividade cerebral que ocorrem durante o sono não REM e podem estar envolvidos no processamento da memória. O sono anormal pode prejudicar o desenvolvimento cognitivo, agravar as convulsões e piorar a ansiedade. (Saravanapandian et al [2021])

QUESTÕES GASTROINTESTINAIS

Problemas gastrointestinais ao longo do desenvolvimento são relatados na síndrome Dup15q. Os sintomas gastrointestinais estavam presentes em 76.7% dos indivíduos com duplicação idic15 e 87.5% com duplicação intersticial. Os sintomas gastrointestinais relatados incluem problemas de alimentação, refluxo gastroesofágico, prisão de ventre, encoprese (retenção de fezes), fezes “espumosas”, etc. Comportamentos como irritabilidade e agressividade melhoraram com o tratamento dos sintomas gastrointestinais em vários indivíduos.

DISTÚRBIOS CONVULSIVOS

As convulsões representam uma importante característica médica da síndrome Dup15q. Mais da metade de todas as pessoas com Dup15q terão pelo menos uma convulsão. As convulsões geralmente começam entre os seis meses e os nove anos de idade, geralmente envolvendo vários tipos de crises, incluindo espasmos infantis e crises mioclônicas, tônico-clônicas, de ausência e/ou focais. O início das convulsões pode ocorrer durante a puberdade e a idade adulta jovem nesta população. Os indivíduos afetados podem começar com um tipo de crise, com outros tipos surgindo à medida que o indivíduo envelhece. Descobriu-se que crianças com epilepsia têm função cognitiva e adaptativa inferior do que aquelas sem epilepsia.

Espasmos Infantis (IS): A síndrome Dup15q é uma das causas conhecidas mais comuns de espasmos infantis. Os espasmos infantis são movimentos repetitivos, mas muitas vezes sutis - como sacudir a barriga, abaixar a cabeça, levantar os braços ou piscar de olhos arregalados. Os espasmos infantis podem ser diagnosticados erroneamente como cólica, refluxo ou reflexo de sobressalto. Até 40% dos indivíduos com convulsões apresentam inicialmente espasmos infantis; desse grupo, aproximadamente 90% desenvolvem posteriormente outros tipos de crises.

Síndrome de Lennox Gastaut (LGS): Os espasmos infantis em indivíduos com síndrome Dup15q frequentemente progridem para Síndrome de Lennox Gastaut e outros padrões convulsivos complexos que podem ser difíceis de controlar. LGS é caracterizada por convulsões recorrentes (epilepsia) que começam cedo na vida. Os indivíduos afetados têm vários tipos de convulsões, um padrão particular de atividade cerebral (chamado de pico e onda lento) medido por um teste chamado eletroencefalograma (EEG).

Encefalopatia Epiléptica do Desenvolvimento (DEE): SAlguns indivíduos com síndrome Dup15q também podem ser considerados como tendo um desenvolvimento Encefalopatia Epiléptica. Encefalopatia Epiléptica e do Desenvolvimento (DEE) refere-se a um grupo de epilepsias graves que se caracterizam tanto por convulsões, muitas vezes resistentes a medicamentos, quanto por encefalopatia, que é um termo usado para descrever atraso significativo no desenvolvimento ou até mesmo perda de habilidades de desenvolvimento.

A resposta ao tratamento é variável. Algumas convulsões são facilmente controladas com a primeira medicação, outras convulsões são controladas por um tempo e depois tornam-se mais complexas, e alguns indivíduos afetados apresentam convulsões intratáveis ​​que nunca foram controladas com medicação. A epilepsia intratável em indivíduos com Dup15q pode resultar em efeitos secundários incapacitantes, incluindo quedas ou regressão do desenvolvimento. Isso ocorre em mais da metade dos indivíduos com convulsões frequentes e descontroladas ou estado de mal epiléptico não convulsivo.

AUMENTO DE RISCO DE MORTE SÚBITA

Existe um risco aumentado de morte súbita, inesperada e atualmente inexplicável entre crianças e adultos jovens com 7 anos ou mais com síndrome de duplicação do cromossomo 15q11.2-13.1. O risco é pequeno, estimado em 0.5-1% por pessoa por ano, mas é uma minoria significativa. Estas mortes ocorrem quase sempre durante o sono e a maioria (embora não todas) ocorreu em adolescentes e adultos jovens com epilepsia. O estado não deambulatório e o mau controle das crises parecem ser fatores de risco para SUDEP em indivíduos com Dup15q materna.

Os médicos devem estar alertas para sintomas potencialmente relevantes e acompanhar seus pacientes de acordo com seu melhor julgamento clínico. Benzodiazepínicos e barbitúricos só devem ser usados ​​se alternativas não estiverem disponíveis, dada a possível associação com morte súbita neste distúrbio cromossômico. Para mais informações, consulte o Morte Súbita no Cromossomo 15q Síndrome de Duplicação.

OUTROS PROBLEMAS MÉDICOS

Outros problemas médicos relatados incluem alto limiar de dor, infecções respiratórias recorrentes na infância, efusões do ouvido médio que requerem tubos, eczema, puberdade precoce, outras irregularidades menstruais, excesso de comida e ganho de peso. A escoliose também é relatada na adolescência.