Tekenen, symptomen en kenmerken

Inzicht in het Dup15q-syndroom

normaal 15Chromosoom 15q11.2-13.1-duplicatiesyndroom (Dup15q-syndroom) is een klinisch identificeerbaar syndroom dat het gevolg is van de duplicatie (of vermenigvuldiging) van een deel van chromosoom 15.

Elk chromosoom heeft unieke gebieden of banden die genen bevatten, en elke band is numeriek gelabeld. Het extra genetische materiaal dat bekend staat als het Dup15q-syndroom bevat de banden op chromosoom 15 bij de q-arm met het label 11.2-13.1.

Het kan voorbij deze banden reiken, maar moet de regio 11.2 – 13.1 bevatten om te worden geïdentificeerd als het Dup15q-syndroom. Deze duplicaties komen meestal voor in een van de twee vormen. Deze omvatten een extra isodicentrisch 15-chromosoom, afgekort idic(15), of een interstitiële duplicatie 15, afgekort int dup(15).

Karyotype normaal webChromosoom 15 is een van de 23 paren chromosomen bij de mens. Mensen worden geboren met 2 kopieën van elk chromosoom - 1 van de moeder (moederlijk) en 1 van de vader (vaderlijk). Afhankelijk van op welk ouderlijk chromosoom het extra genetische materiaal zich bevindt, kunnen de symptomen zich anders voordoen. In de meeste gevallen van chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom is de chromosoomduplicatie niet erfelijk, maar de novo, wat betekent dat de vermenigvuldiging plaatsvond als een willekeurige gebeurtenis tijdens de vroege embryonale ontwikkeling.

Er zijn veel andere genetisch afgeleide namen die vaak worden gebruikt bij de diagnose van het Dup15q-syndroom, waaronder; 15q11.2-q13.1 duplicatiesyndroom, omgekeerde duplicatie 15 (inv dup15), gedeeltelijke trisomie 15, isodicentrisch chromosoom 15-syndroom [Idic(15)], boventallige marker chromosoom 15 (SMC15), gedeeltelijke tetrasomie 15q, enz. Al deze namen beschrijven de genetica van het “Dup15q-syndroom”.

Waarom valt het Dup15q-syndroom onder de definitie van een ‘ziekte’? Ziekte wordt gedefinieerd als een stoornis van structuur of functie bij een mens die het normale functioneren schaadt, wat zich manifesteert door onderscheidende tekenen en symptomen.

Waarom wordt Dup15q een "syndroom" genoemd? Een syndroom is een term die verwijst naar een ziekte of aandoening die meer dan één kenmerk of symptoom heeft.

Het Dup15q-syndroom wordt gekenmerkt door het hebben van een extra kopie van een deel van chromosoom 15 in de regio 11.2 – 13.1 in combinatie met een aantal symptomen waaronder hypotonie en motorische vertragingen, intellectuele achterstand, autismespectrumstoornis (ASS) en epilepsie, waaronder infantiele stoornissen. spasmen. In zeldzame gevallen kan Dup15q bij de moeder ook in verband worden gebracht met psychose of een plotselinge onverklaarde dood.

Het is belangrijk om te erkennen dat er een breed scala aan ontwikkelingsstoornissen bestaat bij personen met het chromosoom 15q11.2-13.1-duplicatiesyndroom. Twee individuen met hetzelfde Dup15q-chromosoompatroon kunnen qua capaciteiten heel verschillend zijn. Recensies van de wetenschappelijke literatuur laten geen duidelijk verband zien tussen de grootte van het duplicatiegebied en de ernst van de symptomen. De volgende kenmerken worden echter tot op zekere hoogte aangetroffen bij de meeste personen met het Dup15q-syndroom.

Hoewel deze website algemene informatie kan geven over chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom, dient u altijd uw persoonlijke arts of genetisch consulent te raadplegen voor specifieke details over uw situatie.

Tekenen, symptomen en kenmerken van het Dup15q-syndroom

NIH 15q Duplicatie Syndroom Gen Review

Duplicatie van 15q11.2-q13.1 (Dup15q-syndroom) is een van de meest voorkomende variaties in het aantal kopieën die verband houden met autismespectrumstoornissen (ASS) en verstandelijke beperkingen (ID).

 

FYSIEKE KENMERKEN

Omdat chromosomen genen dragen die bepalen hoe ons lichaam groeit en zich ontwikkelt, kan het hebben van extra chromosomaal materiaal iemands fysieke ontwikkeling veranderen. In tegenstelling tot veel andere chromosomale syndromen, zijn er weinig karakteristieke fysieke bevindingen geassocieerd met chromosoom 15q11.2-13.1 duplicatiesyndroom.

GEZICHTSKENMERKEN

Veel mensen met het Dup15q-syndroom hebben vergelijkbare gezichtskenmerken. Deze kenmerken zijn doorgaans subtiel en kunnen in de kindertijd gemist worden. Deze functies kunnen zijn:Neus 300x119 1

  • een platte neusbrug met een naar boven gekeerde neuspunt waardoor ze een "knoopneus" hebben
  • "epische" plooien wanneer de huidplooi van het bovenste ooglid de binnenste ooghoek bedekt
  • naar beneden hellende ooglidspleten wanneer de opening tussen de twee oogleden naar beneden heltOgen 300x125 1
  • lang philtrum: verticale groef tussen de basis van de neus en de rand van de bovenlip is langer dan normaal
  • volle boven- en onderlip (thick vermiljoen)
  • gehemelte (gehemelte) kan ongewoon hoog zijn
  • oren kunnen laag aangezet en/of naar achteren gedraaid zijn 
  • merkbare ontplooiing van de rand van de orenOren 300x172 3       
  • onderkaak kan kleiner zijn dan normaal (micrognathie)
  • achterkant van het hoofd kan plat zijn [Battaglia et al 1997, Borgatti et al 2001, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013]

OREN/GEHOOR

Oorinfecties die vochtophoping in het middenoor veroorzaken, worden vaak gemeld. Gehoorverlies als gevolg van meerdere oorinfecties is vaak tijdelijk. Als oorinfecties echter tijdens de vroege kinderjaren onbehandeld blijven, kan het gehoorverlies de taalontwikkeling verstoren en de spraakproblemen die verband houden met het Dup15q-syndroom verergeren.

OGEN/VISIE

Ongeveer 30 procent van de mensen met het Dup15q-syndroom wordt geboren met ogen die niet in dezelfde richting kijken (scheelzien). Strabisme kan worden gecategoriseerd door de richting van het gedraaide of verkeerd uitgelijnde oog: naar binnen draaien (esotropie), naar buiten draaien (exotropie), opwaarts draaien (hypertropie) en neerwaarts draaien (hypotropie).

In klinische settings hebben ouders de diagnose gemeld van: Corticale visuele beperking (CVI). Corticale visuele beperking (CVI) is een verminderde visuele respons als gevolg van een neurologisch probleem dat het visuele deel van de hersenen aantast. Een kind met CVI heeft een normaal oogonderzoek dat het abnormale visuele gedrag niet kan verklaren.

GROEI

Bij ongeveer 20-30% van de mensen met het Dup15q-syndroom wordt de groei beïnvloed, wat resulteert in een kleine gestalte. Hoewel de puberteit bij de meeste mensen normaal lijkt te zijn, zijn bij sommige meisjes puberale stoornissen zoals centrale vroegtijdige puberteit waargenomen. (Battaglia et al. [2008])

ANDERE FYSIEKE VERANDERINGEN

In zeldzame gevallen kunnen baby's met Dup15q geboren worden met een gespleten lip en/of gehemelte of met verschillen in de manier waarop hun hart, nieren of andere lichaamsorganen zijn gevormd. Om deze reden is het belangrijk dat nieuw gediagnosticeerde kinderen met Dup15q zorgvuldig worden geëvalueerd op de mogelijkheid van dergelijke structurele verschillen. Hypogonadisme (inclusief niet-ingedaalde testikels) wordt gemeld bij ongeveer 20% van de getroffen personen. Een volledig urogenitaal onderzoek wordt aanbevolen voor kinderen met de diagnose Dup15q. Neem contact op met uw geneticaspecialist voor specifieke aanbevelingen. (Battaglia et al. [2008])

 

ONTWIKKELING

HYPOTONI

Baby's met Dup15q hebben meestal hypotonie (slechte spiertonus). Ze kunnen er “slap” uitzien en moeite hebben met zuigen en eten. Motorische mijlpalen zoals omrollen, rechtop zitten en lopen worden aanzienlijk vertraagd. Hypotonie draagt ​​ook bij aan grove motorische vertragingen en/of gastro-intestinale problemen zoals constipatie. Oudere kinderen en volwassenen met hypotonie worden vaak snel moe. Hypotonie bij het Dup15q-syndroom neemt over het algemeen af ​​met de leeftijd en ontwikkelt zich soms tot hypertonie (strakke spiertonus), vooral in de onderbenen. In klinische omgevingen hebben ouders scoliose en heupproblemen gemeld. 

BRUTO MOTOR

Als gevolg van de hypotonie die jonge kinderen met het Dup15q-syndroom ervaren, komen motorische vertragingen zeer vaak voor. De meeste getroffen kinderen ontwikkelen het vermogen om zelfstandig te lopen na de leeftijd van 2 of 3 jaar (jonger bij kinderen met een interstitiële duplicatie). Individuen hebben doorgaans een wijdverspreid of ongecoördineerd (ataxisch) looppatroon met een langzaam tempo en een slechte houdingscontrole. (Jeste et al [2020])

FIJNE MOTOR

Uit ouderrapporten blijkt dat vertragingen in de fijne motoriek wijdverbreid zijn onder kinderen met het Dup15q-syndroom. In de wetenschappelijke literatuur is melding gemaakt van niet-functioneel gebruik van objecten met een onvolwassen type verkenning. Vertragingen en aanhoudende beperkingen in zowel de fijne als de grove motoriek beïnvloeden de adaptieve levensvaardigheden en onderscheiden kinderen met het Dup15q-syndroom van kinderen met een niet-syndromale autismespectrumstoornis.

ONTWIKKELINGSACHTERSTAND

In de vroege kinderjaren vertonen de meeste personen met het Dup15q-syndroom enige mate van ontwikkelingsachterstand/leerstoornissen, variërend van mild tot ernstig; het ligt echter meestal in het matige tot ernstige bereik. Een verstandelijke beperking kan na de leeftijd van 5 jaar worden vastgesteld. Deze cognitieve beperkingen gaan vaak gepaard met gedragsproblemen naarmate kinderen ouder worden.

SPREEKTAAL

De meeste kinderen met Dup15q hebben last van spraak-/taalvertragingen, waarbij sommige individuen nooit functionele spraak ontwikkelen. Expressieve taal kan ontbreken of zeer arm blijven, en is vaak echolalisch met onmiddellijke en uitgestelde echolalie en omkering van voornaamwoorden. Hoewel de meerderheid van de kinderen met Dup15q spraakvertragingen ervaart, is een kleine subgroep van kinderen zeer verbaal.

In haar onderzoek naar Dup15q ontdekte dr. Carolyn Schanen dat 26 van de 47 kinderen enige taal hadden op het moment van deelname aan het onderzoek, waarbij het eerste woord gemiddeld na 28.7 maanden werd bereikt (variërend van 7-84 maanden) en de spraakuitdrukking beginnend met een gemiddelde van 44.1 miljoen (bereik 9-114 maanden).

 

GEDRAG

Veel kinderen met Dup15q hebben problemen met gedrag en sociale communicatie, waarbij vaak een gebrek aan reactie op sociale signalen wordt waargenomen. Bij oudere personen bestaat er enige suggestie dat het sociale bewustzijn met de leeftijd verbetert. Getroffen personen kunnen ook hyperactiviteit, angst en frustratie ervaren, wat tot driftbuien leidt. Stemmingsstoornissen en psychose komen bij sommige getroffen personen voor.

AUTISME SPECTRUMAANDOENINGEN

Hoewel niet alle kinderen met duplicaties autisme ontwikkelen, zal de meerderheid waarschijnlijk voldoen aan de klinische criteria voor een autismespectrumstoornis (ASS). Klinische onderzoeken melden dat 77 – 100% van de Dup15q-patiënten last heeft van autisme. Manifestaties van een autismespectrumstoornis, met name problemen met sociale interactie, kunnen van de vroege tot de late kindertijd toenemen. Vergeleken met kinderen met niet-syndromale ASS vertonen kinderen met Dup15q-ASS een onderscheidend gedragsprofiel met relatieve sterkte in items die verband houden met sociale interesse, waaronder een behouden responsieve sociale glimlach en gerichte gezichtsuitdrukkingen naar anderen – kenmerken die gedragsinterventies kunnen beïnvloeden.

Duplicaties van chromosoom 15q11-13 zijn de meest geïdentificeerde chromosomale oorzaak bij personen met autisme (La Salle 2023)

Zintuiglijke verwerkingsstoornissen

Ouderrapporten suggereren dat sensorische verwerkingsstoornissen wijdverspreid zijn bij het Dup15q-syndroom. Deze sensorische verwerkingsstoornissen verstoren het vermogen van het getroffen kind om een ​​optimaal opwindingsbereik te bereiken en te behouden en zich aan te passen aan de uitdagingen in het dagelijks leven. Deze stoornissen manifesteren zich vaak door een overmatige of ondermatige reactie op zintuiglijke prikkels of fluctuaties in reactie op zintuiglijke prikkels.

AANDACHT TEKORT AANDOENINGEN

Aandachtstekortstoornis/hyperactiviteit is gemeld bij een aantal kinderen met het Dup15q-syndroom.

ANGST STOORNISSEN

Op de online community van de Dup15q Alliance zijn meldingen van ouders over angst, agressief of zelfbeschadigend gedrag bij personen met het Dup15q-syndroom opgemerkt. Meer onderzoek op dit gebied is nodig.

 

 

MEDISCHE

SLAAPPROBLEMEN

Personen met het Dup15q-syndroom vertonen een abnormale slaap met verminderde of afwezige langzame slaap (SWS), vaak aangeduid als diepe slaap, die verband houdt met geheugen. Individuen vertonen ook minder slaapspindels of korte uitbarstingen van hersenactiviteit die optreden tijdens de niet-REM-slaap en kunnen betrokken zijn bij geheugenverwerking. Abnormale slaap kan de cognitieve ontwikkeling ondermijnen, aanvallen verergeren en de angst verergeren. (Saravanapandian et al. [2021])

GASTRO-INTESTINALE KWESTIES

Bij het Dup15q-syndroom worden maagdarmproblemen tijdens de ontwikkeling gerapporteerd. GI-symptomen waren aanwezig bij 76.7% van de personen met idic15-duplicatie en bij 87.5% met een interstitiële duplicatie. Gerapporteerde maagdarmsymptomen zijn onder meer voedingsproblemen, gastro-oesofageale reflux, constipatie, encopresis (ontlasting inhouden), ‘schuimige’ ontlasting, enz. Gedrag zoals prikkelbaarheid en agressiviteit verbeterden met de behandeling van maagdarmsymptomen bij verschillende proefpersonen.

AANVALAANDOENINGEN

Aanvallen vertegenwoordigen een belangrijk medisch kenmerk van het Dup15q-syndroom. Meer dan de helft van alle mensen met Dup15q krijgt minstens één aanval. Aanvallen beginnen meestal tussen de leeftijd van zes maanden en negen jaar, waarbij meestal sprake is van meerdere typen aanvallen, waaronder infantiele spasmen en myoclonische, tonisch-clonische, abstinentie- en/of focale aanvallen. In deze populatie kunnen de aanvallen optreden tot in de puberteit en jongvolwassenheid. Getroffen individuen kunnen beginnen met één type aanval, terwijl andere typen opduiken naarmate het individu ouder wordt. Het is gebleken dat kinderen met epilepsie een lagere cognitieve en adaptieve functie hebben dan kinderen zonder epilepsie.

Infantiele spasmen (IS): Het Dup15q-syndroom is een van de meest voorkomende bekende oorzaken van infantiele spasmen. Infantiele spasmen zijn repetitieve, maar vaak subtiele bewegingen, zoals schokken met het middengedeelte, het laten vallen van het hoofd, het opheffen van de armen of het knipperen met grote ogen. Infantiele spasmen kunnen verkeerd worden gediagnosticeerd als koliek, reflux of een schrikreflex. Maar liefst 40% van de personen met epileptische aanvallen presenteert zich aanvankelijk met infantiele spasmen; van deze groep ontwikkelt ongeveer 90% vervolgens andere typen aanvallen.

Lennox Gastaut-syndroom (LGS): Infantiele spasmen bij personen met het Dup15q-syndroom ontwikkelen zich vaak tot Lennox Gastaut-syndroom en andere complexe aanvalspatronen die moeilijk te beheersen kunnen zijn. LGS wordt gekenmerkt door terugkerende aanvallen (epilepsie) die vroeg in het leven beginnen. Getroffen personen hebben meerdere soorten aanvallen, een bepaald patroon van hersenactiviteit (slow spike-and-wave genaamd) gemeten door een test die een elektro-encefalogram (EEG) wordt genoemd.

Ontwikkelingsepileptische encefalopathie (DEE): SBij sommige personen met het Dup15q-syndroom kan ook worden aangenomen dat ze een ontwikkelingsstoornis hebben Epileptische encefalopathie. Ontwikkelings- en epileptische encefalopathie (DEE) verwijst naar een groep ernstige epilepsie die wordt gekenmerkt door zowel aanvallen, die vaak resistent zijn tegen geneesmiddelen, als encefalopathie, een term die wordt gebruikt om een ​​aanzienlijke ontwikkelingsachterstand of zelfs verlies van ontwikkelingsvaardigheden te beschrijven.

De respons op de behandeling is variabel. Sommige aanvallen kunnen gemakkelijk onder controle worden gebracht met het eerste medicijn, andere aanvallen blijven een tijdje onder controle en worden dan complexer, en sommige getroffen personen ervaren hardnekkige aanvallen die nooit met medicijnen onder controle zijn gebracht. Onbehandelbare epilepsie bij personen met Dup15q kan resulteren in invaliderende secundaire effecten, waaronder vallen of ontwikkelingsregressie. Dit komt voor bij meer dan de helft van de mensen met frequente, ongecontroleerde aanvallen of niet-convulsieve status epilepticus.

VERHOOGD RISICO OP PLOTSELINGE DOOD

Er is een verhoogd risico op plotselinge, onverwachte en momenteel onverklaarde dood bij kinderen en jongvolwassenen van 7 jaar en ouder met het chromosoom 15q11.2-13.1-duplicatiesyndroom. Het risico is klein, geschat op 0.5-1% per persoon per jaar, maar een aanzienlijke minderheid. Deze sterfgevallen vinden bijna altijd plaats tijdens de slaap en de meeste (maar niet alle) hebben zich voorgedaan bij tieners en jongvolwassenen met epilepsie. Niet-ambulante status en slechte controle van aanvallen lijken risicofactoren te zijn voor SUDEP bij personen met maternale Dup15q.

Artsen moeten alert zijn op mogelijk relevante symptomen en hun patiënten opvolgen volgens hun beste klinische oordeel. Benzodiazepinen en barbituraten mogen alleen worden gebruikt als er geen alternatieven beschikbaar zijn, gezien een mogelijk verband met plotselinge dood bij deze chromosomale aandoening. Voor meer informatie, zie de Artsadvies Plotselinge dood in chromosoom 15q Duplicatiesyndroom.

ANDERE MEDISCHE PROBLEMEN

Andere gemelde medische problemen zijn onder meer een hoge pijngrens, terugkerende luchtweginfecties in de kindertijd, effusies van het middenoor waarvoor buisjes nodig zijn, eczeem, vroegtijdige puberteit, andere onregelmatige menstruatie, te veel eten en gewichtstoename. Scoliose wordt ook gemeld in de adolescentie.