Plötslig död i kromosom 15q11.2-q13.1 dupliceringssyndrom

Rådgivande läkare

Observera att det finns en ökad risk för plötslig, oväntad död bland barn och vuxna med kromosom 15q11.2-13.1 dupliceringssyndrom (dup15q). Vi publicerar denna rådgivning så att läkare kan vara uppmärksamma på potentiellt relevanta symtom och följa upp sina patienter med den bästa kliniska bedömningen med denna information.

Beskrivning av Sudden Death Cluster

Sedan april 2006 fick Dup15q Alliance veta ett antal plötsliga, oväntade dödsfall hos ungdomar med kromosom 15q11.2-13.1 dupliceringssyndrom. Dessa unga människor, allt från barndom till ung vuxen ålder, beskrevs av sina föräldrar, terapeuter och läkare som livliga, energiska och drabbade av kognitiv funktionshinder, autism och ADHD som är vanliga med kromosom 15q11.2-13.1 dupliceringssyndrom. Många av dessa individer hade epilepsi som tycktes vara väl kontrollerad hos vissa men dåligt kontrollerade hos andra.

Under samma tidsperiod gick flera andra unga människor med duplikationer av kromosom 15q11.2-q13.3 bort som var medicinskt sköra på grund av deras inblandade neurologiska status. Flera av dessa medicinskt ömtåliga barn passerade plötsligt och oväntat.

Alla de annars friska och flera av de medicinskt ömtåliga barnen dog under natten medan de låg i sängen och antagligen sov. Föräldrar rapporterade att de inte hörde något alarmerande under natten, inklusive eventuella uppenbara bevis för krampanfall.

Obduktioner som har utförts har varit normala på nivån av grov patologi, inklusive hjärt- och lungundersökning, och ingen mikroskopisk patologi har identifierat en dödsorsak.

Potentiella orsaker som övervägs:

Plötslig oförklarlig död i epilepsi (SUDEP)

Orsaken till SUDEP är fortfarande okänd men antas bero på antingen andnings- eller hjärtstopp, vanligtvis efter ett eller flera anfall.

Möjlig primär andningsstopp

Med tanke på att de flesta av dessa händelser inträffade på natten har möjligheten till sömnapné tagits upp. Ett team från Boston Children's Hospital har rapporterat om sömnstudieavvikelser hos två patienter med dup15q-syndrom. Var och en av deras studerade patienter hade generaliserade toniska anfall; den ena hade associerat centrala apnéer med signifikant hypoxi som inträffade vid kliniska och subkliniska elektrografiska anfall, den andra hade oberoende centrala apnéer också med syredesaturering, men utan temporärt relaterade EEG-förändringar. På grund av denna oro har många patienter nyligen haft sömnstudier med polysomnografi. Hittills har Dup15q Alliance inte informerats om några större avvikelser i de flesta fall. Det finns dock en plan för systematisk datainsamling som kan bidra till ytterligare kunskap.

Möjlig primär hjärthändelse

Det finns inga dokumenterade medfödda hjärtproblem i kromosom 15q11.2-13.1 dupliceringssyndrom och det har förekommit många normala EKG och 24 timmars EKG-övervakningshändelser, men få från individer som senare dog plötsligt. Onormal hjärtrytm, hjärtinfarkt eller kardiomyopati kan dock inte uteslutas. En av de plötsliga dödsfallen i den medicinskt bräckliga kohorten kan ha berott på en plötslig hjärtstopp, potentiellt vagalt förmedlad.

Kramprelaterad död

Individer med dup15q har en hög krampanfall (~ 60%) och några av dessa epilepsier kan vara mycket allvarliga. Med tanke på att de flesta av dessa annars friska individer (och sannolikt alla medicinskt ömtåliga) hade anfall, spelar de sannolikt någon roll men omfattningen av den rollen är fortfarande inte väl förstådd. Ett långvarigt anfall kan äventyra hjärt- och andningsfunktion, och skulle per definition inte kvalificera sig som SUDEP (eftersom status epilepticus är en separat dödsorsak).

Läkare bör vara medvetna om att mitokondriell dysfunktion kan bidra till andnings- eller hjärtstopp. År 2003 publicerade Pauline Filipek, MD, ett fall om mitokondriell dysfunktion hos autistiska patienter med 15q-duplikationer (Annals of Neurology, 53 (6), 801-804).

Verksamhetsledningen

Vi har inte tillräckligt med bevis för att definitivt koppla någon medicinsk behandling till något av dödsfallet. Några av patienterna tog mediciner som är agonister vid GABA-A-receptorn, såsom bensodiazepiner, fenobarbital eller alkoholderivat. Det är dock osäkert om det finns någon orsakssamband mellan dessa läkemedel och den högre risken för plötslig död. Läkare kanske vill vara försiktiga vid förskrivning av denna typ av läkemedel eftersom de tenderar att vara lugnande och kan orsaka andningsundertryckande.

Dessutom, med tanke på att GABA-receptorerna dupliceras hos individer med dup15q-syndromet, kanske läkemedlen som anges ovan inte är effektiva för långvarig kramphantering. Men läkemedel, såsom bensodiazepener, kan fortfarande vara fördelaktiga som ett räddningsmedicin för att stoppa kramper akut. Läkare bör utvärdera varje fall individuellt för att bestämma behandlingsförloppet.

Bedömningar

Dup15q Alliance Professional Advisory Board har inga specifika ytterligare bedömningar att rekommendera just nu, men läkare bör titta noga på varje barns medicinska historia (speciellt eventuella andnings-, hjärt- eller metaboliska röda fl ags, krampanfall och övergripande svar på sjukdom), fysisk undersökning och relevanta laboratorieutvärderingar. Följande ytterligare undersökningar kan övervägas om tecken eller symtom motiverar (bland annat): Hjärtekokardiogram för att utesluta kardiomyopati och vänster eller höger ventrikulär hypertrofi, infarkt eller väggrörelser, eller andra onormala hjärtfynd. Signalgenomsnittligt elektrokardiogram är känsligare än ett rutinmässigt EKG och är ett användbart icke-invasivt screeningverktyg för ökad risk för plötslig hjärtdöd. En 24-timmars hjärtrytm ("Holter") -monitor kan hjälpa till att upptäcka hjärtarytmier, och inser att det ofta är svårt att få en fullständig studie. Det måste betonas att sådana avvikelser ännu inte har identifierats i denna befolkning. En sömnstudie över natten med övervakning av andning, pulsoximetri och EKG (som görs som en del av en sömnstudie eller polysomnograpy) kan övervägas, helst i kombination med EEG-inspelning över natten.

Forskningsresurser

Forskning pågår för att undersöka plötslig död i kromosom 15q11.2-13.1 duplikationssyndrom. Flera av familjerna gjorde en hjärnvävnadsdonation vid tiden för deras barns död. Autism Tissue Program (ATP) samordnar de neuropatologiska undersökningarna. Familjer uppmuntras att överväga att begära en obduktion och göra en vävnadsdonation vid tidpunkten för deras barns död, oavsett om det är plötsligt och oväntat eller i slutet av en mer normal livslängd. Obduktionsrapporter och hjärnvävnad är kritiska resurser för pågående forskningsinsatser. Förhandsplanering för vävnadsdonation och obduktion uppmuntras starkt. Autism Tissue Program är en resurs för familjer som vill göra vävnadsdonationer. Familjer kan föranmäla sig hos ATP på deras hemsida: www.brainbank.org. Det nordamerikanska SUDEP-registret (http://www.sudepregistry.org) samarbetar med Dup15q Alliance och ATP för att samla in kliniska data (t.ex. video-EEG, MR, intervju med vårdgivare) om patienter med dup15q-syndrom och plötslig död.

Dup15q Alliance samlar in information från familjer som bedriver ytterligare hjärt-, metaboliska eller sömnstudier med sina resultat (normalt eller onormalt). Familjer uppmuntras att registrera sig för STEGE.

Kontakta oss på 15qnetworkcoordinator@dup15q.org om du har några frågor.