Genetik av 15q duplikationer
Grundläggande genetik
Det finns ingen väg runt det: För att förstå kromosom 15q11.2-13.1 dupliceringssyndrom måste du ha en grundläggande förståelse för ärftlighet, kromosomer och gener. Att förstå denna information hjälper dig också att översätta kromosomen eller DNA-rapporten som användes för att diagnostisera duplicering. Det finns vanligtvis 23 par kromosomer hos människor, totalt 46. Människor föds med två kopior av varje kromosom - 2 från modern (moder) och 1 från fadern (fadern). Kromosomerna (bilden) har behandlats med en kemisk färgningsprocess som får ljusa och mörka band att dyka upp. Genetiker använder dessa band som koordinater, som adresser, för en viss position på en kromosomal arm.
Ärftlighet
Den genetiska informationen som gör att vi båda liknar andra människor och unika individer finns i vårt DNA. Var och en av oss ärvde hälften av vårt DNA från var och en av våra föräldrar och i sin tur överför hälften av vårt DNA till våra barn.
Vad är en kromosom?
En kromosom är gjord av en mycket lång DNA-tråd och innehåller många gener (hundratals till tusentals). Generna på varje kromosom är ordnade i en viss sekvens, och varje gen har en särskild plats på kromosomen (kallas dess locus). Det finns vanligtvis 23 par kromosomer, totalt 46. En kopia av en kromosom i varje par ärvs från modern och en ärvs från fadern. Kromosom 15 är ett av de 22 paren som kallas autosomer, som innehåller det mesta av denna information om hur våra kroppar formas och fungerar. Det sista paret av kromosomer avgör om vi är män eller kvinnor. De kallas könskromosomerna; kvinnor har två X-kromosomer och män har en X-kromosom och en Y-kromosom
Vad är en gen?
Gener är ett segment av DNA som bär instruktionerna som talar om för en cell hur man gör ett visst protein. Det finns cirka 21,000 XNUMX olika gener hos människan och de är uppträdda på kromosomerna, ibland tätt intill varandra och ibland väldigt långt ifrån varandra. Det finns två kopior av de flesta gener - en placerad på kromosomen som kom från varje förälder. Varje cell bär ett komplett komplement av alla gener, men aktiverar bara de specifika som den behöver för att utföra sina funktioner i olika celler vid olika tidpunkter.
Vad är en cell?
Människokroppen har 200 olika typer av celler. De olika typerna av celler i din kropp har olika, specialiserade jobb att göra. Varje cell i människokroppen innehåller 23 par kromosomer.
Hur ser kromosom 15 ut?
En kromosoms anatomi innefattar centromeren (en smal punkt på kromosomen som är engagerad under celldelningsprocessen), som delar kromosomen i den lilla (eller "p", för petite) armen och den långa (eller "q" ... för bokstaven efter "p" ) arm. Det finns flera typer av duplikationer av kromosom 15q som kan förekomma, med olika, ibland överlappande, regioner i q-armen. Av särskilt intresse för oss är sträckan som markeras av koordinaterna 15q11.2-13.2, även känd som den kritiska regionen Prader-Willi syndrom / Angelman syndrom (PWS / AS), på grund av de allvarliga fenotyper som härrör från borttagning av vissa nyckelgener som bor där. Vi kan urskilja kärndublikationerna, de som sträcker sig över hela eller hela PWS / AS-kritiska regionen, från - för brist på en bättre term - kantdubliseringarna vid q11.2 eller q 13.3, där endast generna som flankerar PWS / AS-kritisk region på varje sida dupliceras.
Denna schematiska ritning visar de grundläggande funktionerna i kromosom 15. P-armen högst upp är kort och innehåller lite genetisk information. Regionen som är inblandad i duplikationerna är på q-armen med koordinaterna indikerade med siffror. Till höger markeras PWS / AS-intervallet som spänns av kärndublikationerna i figuren som "Core", medan 11.2-regionen är markerad "E" och 13.3-regionen är markerad "e".
Intressegener i kromosom 15q dupliceringssyndrom
Kromosomer bär gener som styr den fysiska utvecklingen och beteendet hos varje individ. För att förstå utvecklingsproblemen orsakade av kromosom 15q-dupliceringssyndrom, är det bra att vara medveten om några av de gener som är intressanta för denna kromosom. Även om flera gener av intresse (t.ex. ATP10A, CYFIP1, MAGEL2, NECDIN, SNRPN, UBE3A, snoRNAoch ett kluster av gener som kodar för GABAA receptorsubenheter) är inom den 4.5- till 12-Mb återkommande dupliceringen, ingen enskild gen som – när duplicerad – orsakar Dup15q har identifierats.
Gener som ingår i 15q11.2 - 13.1
Vad vet vi om generna som är involverade i duplikationer av 15q11.2-q13.1?
Den vanligaste duplicerade regionen är genrik, inklusive gener som uttrycks från både faderliga och moderns kromosomer såväl som gener som uttrycks på olika sätt baserat på ursprunget till kromosomen.
Eftersom maternellt härledda 15q-duplikationer oftast är associerade med utvecklingsproblem, inklusive autism, kognitiva försämringar och kramper, finns det mycket vetenskapligt intresse för de två kända moderna uttryckta generna UBE3A och ATP10A (aka ATP10C). Det är troligt att andra gener inom duplicering och bortom bidrar till symtomen på kromosom 15q11.2-13.1 dupliceringssyndrom.
UBE3A-genen finns i fyra kopior hos de flesta individer med idiska (4) och 15 kopior hos de flesta individer med interstitiella duplikationer. Studier har visat att de extra kopiorna av genen är aktiva hos individer med idiska (3) kromosomer. UBE15A-genen ger instruktioner för framställning av ett enzym som kallas ubiquitinproteinligas E3A. Detta enzym är inblandat i att rikta in sig på andra proteiner som ska brytas ned (bryts ned) i celler. Proteinnedbrytning är en normal process som tar bort skadade eller onödiga proteiner och hjälper till att upprätthålla cellernas normala funktioner. Båda kopiorna av UBE3A-genen är aktiva i de flesta av kroppens vävnader. I hjärnan är emellertid endast den kopia som ärvts från en persons mor (moderns kopia) normalt aktiv.
ATP10A-genen (även kallad ATP10C) studeras för närvarande för att avgöra om den spelar en roll i utvecklingen av autismspektrumstörningar associerade med moderns omarrangemang av kromosom 15. Den genens exakta funktion är inte känd, men den är tros producera ett protein som hjälper till att överföra molekyler som kallas joner (såsom kalcium) mellan celler i kroppen. Förutom dess placering på kromosom 15 och avtrycksstatus skulle den antagna funktionen involvera den i upprätthållande av cellmembranintegritet, och det kan därför vara kritiskt för cellsignalering i centrala nervsystemet.
Det finns också 3 GABAA-receptorgener i regionen som vanligtvis dupliceras. Dessa tre GABA-receptorsubenhetsgener kallas GABRB3, GABRA5 och GABRG3. GABA (g-aminosmörsyra) är en neurotransmittor (en kemikalie som bär meddelanden mellan nervceller). När GABA kommunicerar med nervceller får det dem att inte svara på andra stimulerande signaler i hjärnan. Således anses GABA till stor del vara en hämmande neurotransmittor, även om dess aktivitet faktiskt utvecklas med åldern. Efter spädbarn är den totala effekten av GABA- och GABAA-receptorer att stabilisera nervcellernas aktivitet.
Det har föreslagits att nedsatt GABA-funktion, särskilt GABAA-receptorfunktion, kan spela en viktig roll i autism och Angelmans syndrom. Det antas att rollen som GABA-receptorsubenhetsgener i autism troligen kommer via komplexa gen-gen-interaktioner. GABA spelar också en viktig roll vid anfall. Eftersom GABA hämmar nervceller från avfyring och anfall orsakas av olämplig eller oreglerad avfyring av nervceller, kan ökad GABA-aktivitet genom dess receptorer få systemet att stabilisera och minska anfall.
Vanliga frågor angående genetik och Dup15q
Genetik kan vara svårt att förstå. Vi har följt en lista med vanliga genetiska frågor som kommer med Dup15q-syndromet.
Vad är skillnaden mellan gener, kromosomer och DNA?
Vilka typer av dubbelarbete finns vid Dup15q-syndrom?
Vilka gener dupliceras vid Dup15q-syndrom?
Vad sägs om Dup15q och CRISPR?
Finns det teknik för störningar med flera kopieringsnummer som Dup15q?
