Jason Yi, PhD är biträdande professor i neurovetenskap vid Washington University School of Medicine. Hans forskning fokuserar på att förstå de molekylära vägarna som är involverade i nervsystemets utveckling och funktion, särskilt i samband med autismspektrumstörningar (ASD).

Projekt Titel: Djup fenotypning av musmodeller av UBE3A gain-of-function

Projektdatum: 1 februari 2024 - 31 januari 2025

Bevilja: $47,158.00 15 (samfinansierat av DupXNUMXq Alliance och The Orphan Disease Center på Upenn)

Sammanfattning: Dup15q-syndrom orsakas av en duplicering eller tredubbling av moderns kromosom 15q11-13 medan individer med paternal duplikationer vanligtvis utvecklas. Det finns mer än 20 gener inom kromosom 15q11-13, men bland dem är Ube3a den enda genen som uteslutande uttrycks från moderns allel i neuroner. Dessa observationer tyder starkt på att överdriven UBE3A-proteinaktivitet är den huvudsakliga drivkraften för sjukdomsfenotyper vid Dup15q-syndrom. Detta förslag kommer att utföra djup fenotypisk analys av en allelserie av möss som har mutationer i Ube3a med ökande svårighetsgrad. Genom att göra det kommer vår studie att identifiera specifika fenotyper hos möss som orsakas av överdriven UBE3A-proteinaktivitet. Dessa studier kommer att ge värdefulla modeller och information som kan utnyttjas för att utforma terapeutiska strategier för denna sjukdom.

 

Ype Elgersma är professor vid Erasmus University Medical Center i Rotterdam, och den vetenskapliga chefen för ENCORE Expertise Centre for Neurodevelopmental Disorders. Hans laboratorium fokuserar på molekylära och cellulära mekanismer som ligger bakom neuroutvecklingsstörningar

Projekt Titel: Karakterisering av en ny Dup(Atp10a-Tub5gcp5) 'Dup15q' musmodell med olika nivåer av UBE3A

Projektdatum: 2023 - 2024

Bevilja: $50,000

Dup15q-syndrom är en neuroutvecklingsstörning som orsakas av dupliceringar av en region på kromosom 15, vilket ofta resulterar i intellektuell funktionsnedsättning och svårbehandlad epilepsi. Nya fynd tyder på att symtomen kan orsakas av en interaktion mellan UBE3A (Ubiquitin Protein Ligase 3A) gen med andra gener i den duplicerade regionen. Den exakta interaktionen mellan UBE3A och de andra duplicerade generna är dock oklart.  Dr Elgersmas team föreslår att utveckla en ny musmodell för att studera interaktionen och doseffekten av dessa gener. Om det lyckas kommer detta projekt att generera en ny representativ musmodell av Dup15q-syndromet som kommer att vara ett viktigt verktyg för att studera syndromet såväl som för att testa potentiella terapier i framtiden.

Det ettåriga bidraget finansieras i samarbete med BOTERA epilepsi, vars del är sponsrad av Robert Withrow Wier Fund.

Gilles Travé har en doktorsexamen i molekylärbiologi och biokemi från universitetet i Toulouse (Frankrike). Efter ett doktorandarbete i strukturbiologi vid EMBL-Heidelberg (Tyskland) utsågs han till forskare av Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) för att arbeta vid Ecole Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (Université de Strasbourg, Frankrike). Han leder för närvarande ett forskargrupp dedikerat till strukturfunktionsstudier om E6-onkoproteiner från humana papillomvirus (HPV). Efter att ha kämpat många år för att solubilisera E6-proteiner har teamet löst de första strukturerna av E6-proteiner, fria eller komplexa med flera cellulära mål, fått flera information om E6-proteinfunktionen och utvecklar för närvarande verktyg för att analysera den strukturella grunden för stor cellulär interaktion av dessa små virala proteiner. Gilles Travé har publicerat flera artiklar tillägnad analyser och optimering av rekombinant proteinkvalitet och han undervisar regelbundet i praktiska kurser om detta ämne, särskilt vid universitetet i Bergen (Norge) där han regelbundet inbjuds som gästprofessor.

Bevilja: 100,000 200,000 USD årligen (totalt 15 XNUMX USD) * Detta forskningsprojekt finansieras gemensamt av DupXNUMXq Alliance och Angelman Syndrome Foundation.

 

Dr Trave kommer att studera interaktionen mellan UBE3A och HERC2 för att reglera viktiga gener för neuroutveckling och bättre förstå hur UBE3A och HERC2 fungerar tillsammans.

Denna studie syftar till att:

• Skapa den första 3D-strukturen av UBE3A i full längd med och utan HERC2
• Bestäm de andra proteiner som interagerar med UBE3A / HERC2-komplexet

Detta bör hjälpa framtida studier att bättre förstå hur UBE3A fungerar med HERC2 för att påverka hjärnans utveckling.

Dr. Ben Philpot tog sin doktorsexamen. i psykobiologi från University of Virginia 1997. Han utförde ett postdoktoralt neurovetenskapligt stipendium i Dr. Mark Bears laboratorium vid Brown University och MIT innan han kom till UNC 2004. Han är för närvarande Kenan Distinguished Professor vid Institutionen för cellbiologi. och fysiologi, biträdande direktör för UNC Neuroscience Center, och medlem i Neuroscience Curriculum och Carolina Institute for Developmental Disabilities (CIDD). Dr. Philpot är meddirektör för ett tvärvetenskapligt postdoktoralt utbildningsbidrag för CIDD.

Projekt Titel:  Undersökning av kritiska perioder för UBE3A-överuttryck i Dup15q-syndrom och ASD

Projektdatum: 2019 - 2021

Bevilja: $ 50,000 100,000 per år (totalt $ XNUMX XNUMX)

Sammanfattning: Dup15q syndrom står för 1-3% av alla autismspektrumstörningar och medför en betydande risk för anfall, vilket kan vara dödligt. Individer med Dup15q ärver extra kopior - vanligtvis 1 eller 2 - av gener inom kromosomregionen 1511.2- q13. Det är oklart vilken av dessa som bidrar till störningen, eller hur de ökar risken för anfall, men UBE3A har framstått som en primär kandidatgen. Vi kommer att generera nya musmodeller för att studera hur extra UBE3A-kopior ger risk för kramper. Våra möss kommer att bära 1 eller 2 extra Ube3a-kopior, vilket speglar den överdosering av UBE3A som observerats i Dup15q. Med hjälp av dessa modeller kommer vi att studera viktiga aspekter av anfallsuttryck: 1) initiala svar på anfallsframkallande läkemedel (anfallströskel), (2) svar på upprepade, återkommande anfall (epilepsi) och (3) dödlighet under anfall, vilket kan hjälp oss att modellera plötslig oväntad död i epilepsi (SUDEP), en allvarlig risk för personer med Dup15q. Vi kommer också att utföra elektroencefalograpi (EEG) på våra möss för att avgöra om UBE3A-överdosering ger förändringar i hjärtrytmen som ses i Dup15q-populationen. Vårt projekt kommer att ge insikter i förhållandet mellan en nyckel Dup15q-gen och de försvagande anfall som plågar individer med sjukdomen, och i processen ge enastående träningsmöjligheter i anfallsbeteende och in vivo elektrofysiologi. Viktigt är att våra modeller kommer att vara tillämpliga på studier av alla relevanta Dup15q-fenotyper, och de kommer att ha reversibelt Ube3a-överuttryck, så att de terapeutiska fördelarna med att återföra Ube3a till normala nivåer kan undersökas.

Dr Charlotte DiStefano är en klinisk psykolog med expertis inom minimalt verbala barn med ASD och relaterade neurologiska utvecklingsstörningar. Hon är en klinisk instruktör i psykiatri och biologisk beteendevetenskap.

Efter att ha fått en BS i specialpedagogik från New York University och en Ed.M. i Mind Brain and Education från Harvard University, fick doktor Charlotte Distefano sin doktorsexamen. i psykologiska studier i utbildning från UCLA. Hon avslutade sin postdoktorala utbildning vid UCLA Center for Autism Research och under mentorskap från Drs. Connie Kasari och Shafali Jeste. Innan hon tog sin doktorsexamen arbetade Dr. DiStefano som specialpedagog med barn med ASD i både New York City och Los Angeles.

Kliniskt ser Dr. DiStefano patienter i neurologiska kliniken för barn och vuxna och neurologiska kliniken för utveckling. Hon tillhandahåller bedömning och utvärdering av barn med ASD och relaterade neurologiska utvecklingsstörningar samt behandlingskonsultationer angående språk- och kommunikationsutveckling.

Bevilja: $25,000

Sammanfattning: Denna studie kommer att använda en telehälsomodell för att göra fjärrbedömning av utvecklings- och kliniska egenskaper hos barn med dup15q-syndrom, och utvärdera genomförbarhet, känslighet och teståterförlitlighet hos åtgärderna. Vi kommer att använda den föräldraadministrerade NeuroDevelopmental Assessment Box (PANDABox), atelehälsobaserat bedömningsbatteri för barn med sällsynta syndrom, tillsammans med den korta observationen av social kommunikationsförändring (BOSCC). PANDABox integrerar experimentella metoder (t.ex. automatisk övervakning av hjärtfrekvens, vokaliseringar) med föräldraledda mellan 2-10 år (interstitiell och isodicentrisk), som är ambulerande och använder inget eller minimalt talat språk. Deltagarna kommer att slutföra två initiala fjärrbedömningsbatterier, inom en vecka från varandra. Dessa bedömningar kommer att användas för att undersöka tillförlitligheten för testet. Deltagarna kommer sedan att slutföra ett tredje fjärrbedömningsbatteri, cirka sex månader senare. Denna tidpunkt kommer att användas för att undersöka förändring över tid i experimentvariablerna. Data från alla tre tidpunkter kommer att användas för att undersöka genomförbarheten och toleransen för de experimentella åtgärderna. Baserat på finansieringen kommer vi att kunna skapa två PANDABox-kit. Vi räknar med att de första två tidpunkterna kräver att satserna ska användas i tre veckor (två tillåter familjen att genomföra två bedömningssessioner), medan den sista tidpunkten kräver att satserna ska användas i två veckor. Denna tidslinje gör det möjligt för oss att samla in och analysera data från tio familjer inom finansieringsperioden, vilket är tillräckligt för att slutföra
den föreslagna pilottestningen.